La terapia sistémica para el cáncer incluye quimioterapia (es decir, quimioterapia convencional o citotóxica), terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia (véase también Generalidades sobre la terapia oncológica). El número de terapias contra el cáncer disponibles está aumentando rápidamente. El National Cancer Institute mantiene un listado actualizado de los medicamentos utilizados para tratar el cáncer. El listado proporciona un breve resumen de los usos de cada medicamento y enlaces a información adicional.
El fármaco ideal solo atacaría las células cancerosas y no tendría efectos adversos sobre las células normales. Aunque los medicamentos quimioterápicos más antiguos suelen ser tóxicos para las células normales, los avances en genética y biología celular y molecular han llevado al desarrollo de medicamentos más selectivos.
La mayoría de los fármacos contra el cáncer se administran por vía sistémica, por lo general por vía intravenosa o subcutánea, pero algunos se administran por vía oral. La dosificación frecuente durante períodos prolongados puede requerir dispositivos de acceso implantados por vía intravenosa.
La resistencia a las terapias contra el cáncer es frecuente. Los mecanismos incluyen:
Sobreexpresión de genes diana
Mutación de genes diana
Desarrollo de vías alternativas para el metabolismo de los fármacos
Inactivación de fármacos por células cancerosas
Apoptosis defectuosa en las células cancerosas
Pérdida de receptores para las hormonas
Para quimioterapia, uno de los mecanismos de resistencia mejor caracterizados es la sobreexpresión del gen MDR1, un transportador de la membrana celular que causa salida de ciertos fármacos (p. ej., alcaloides de la vinca como [vinblastina, vincristina], taxanos [como paclitaxel, docetaxel], y antraciclinas como daunorrubicina, doxorrubicina) (1).
Referencia general
1. Bossennec M, Di Roio A, Caux C, Ménétrier-Caux C: MDR1 in immunity: friend or foe? Oncoimmunology 7(12):e1499388, 2018. doi:10.1080/2162402X.2018.1499388
Quimioterapia
Los agentes quimioterápicos citotóxicos se clasifican como (1)
Agentes alquilantes (incluidas las nitrosoureas), que dañan el DNA (p. ej., busulfán, clorambucilo, cisplatino)
Antimetabolitos, que bloquean el DNA (p. ej., azacitidina, fluorouracilo, metotrexato)
Antibióticos antitumorales (incluidas antraciclinas), que interfieren con el DNA (p. ej., bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina)
Inhibidores de la mitosis, que interrumpen la división celular (p. ej., docetaxel, paclitaxel, vincristina)
Inhibidores de la topoisomerasa, que detienen la actividad de las enzimas en las células cancerosas (p. ej., etopósido, irinotecán)
Otros agentes quimioterápicos que no se ajustan a categorías específicas (p. ej., asparaginasa)
Los fármacos citotóxicos dañan el DNA y destruyen muchas células normales además de las células cancerosas. Los antimetabolitos, como fluorouracilo y metotrexato, son específicos del ciclo celular y no presentan una relación dosis-respuesta lineal. Por el contrario, otros fármacos (p. ej. agentes alquilantes, también conocidos como entrecruzadores de ADN) tienen una relación dosis-respuesta lineal, en la que se destruyen más células cancerosas a dosis más elevadas. En dosis elevadas, los agentes alquilantes dañan la médula ósea.
La terapia con un solo fármaco puede curar determinados cánceres (p. ej., coriocarcinoma, tricoleucemia). Con mayor frecuencia, se utilizan esquemas de múltiples fármacos que incorporan agentes con diferentes mecanismos de acción y distintos efectos tóxicos para aumentar la eficacia, reducir la toxicidad relacionada con la dosis y disminuir la probabilidad de farmacorresistencia. Estos esquemas dan lugar a tasas de curación sustanciales (p. ej., en leucemia aguda, cáncer testicular, linfomas y, menos a menudo, tumores sólidos, como cáncer de pulmón y cáncer nasofaríngeo). Por lo general, los esquemas de múltiples fármacos se administran en ciclos repetitivos de una combinación fija de fármacos. El intervalo entre los ciclos debe ser el más breve que permita la recuperación de los tejidos normales. La infusión continua puede aumentar la destrucción celular con algunos fármacos específicos de ciclo celular (p. ej., fluorouracilo).
En cada paciente, la probabilidad de efectos adversos debe sopesarse contra la probabilidad de beneficio. Se debe evaluar la función de órganos periféricos antes de administrar la quimioterapia con toxicidad específica de órganos. La modificación de la dosis o la exclusión de ciertos fármacos puede ser necesaria en pacientes con enfermedad pulmonar (p. ej., bleomicina), insuficiencia renal (p. ej., metotrexato), disfunción hepática (p. ej., taxanos) o enfermedad cardíaca (daunorrubicina, ciclofosfamida).
Pese a estas precauciones, suele haber efectos adversos secundarios a la quimioterapia citotóxica. Los tejidos normales afectados con mayor frecuencia son aquellos con la máxima velocidad de recambio intrínseco: médula ósea, folículos pilosos y epitelio digestivo.
Los estudios de diagnóstico por imágenes (TC, RM, PET) suelen efectuarse después de 2 a 3 ciclos de tratamiento para evaluar la respuesta. La terapia se continúa en pacientes cuyo cáncer responde a la quimioterapia y en aquellos con enfermedad estable. En los pacientes cuyo cáncer progresa, el régimen suele modificarse o suspenderse.
Referencia de quimioterapia
1. National Cancer Institute: Major Categories of Chemotherapy Agents. SEER Training Modules. December 21, 2023.
Terapia endocrina (hormonal)
La terapia endocrina utiliza agonistas o antagonistas, típicamente para disminuir el nivel sérico de una hormona específica, como tratamiento, para prevenir la recurrencia, o a veces para prevenir el desarrollo del cáncer. Puede usarse solo o combinado con otras terapias.
La terapia endocrina es particularmente útil en los cánceres de mama con receptores positivos de estrógeno y en el cáncer de próstata, que crece en respuesta a los andrógenos. Otros cánceres con receptores hormonales, como los cánceres de endometrio o algunos tipos histológicos de cáncer de ovario (p. ej., seroso de bajo grado), a veces se tratan con terapia endocrina.
Varias clases de medicamentos con diferentes mecanismos se utilizan como terapia endocrinológica para el tratamiento del cáncer. La mayoría de las terapias endocrinas disminuyen los niveles hormonales. Una excepción es el uso de progestágenos en el cáncer de endometrio avanzado.
Las terapias endocrinas que disminuyen las concentraciones de estrógeno son:
Inhibidores de la aromatasa (p. ej., letrozol, anastrozol, exemestano): evitan la conversión de andrógenos a estrógenos mediante la inhibición de la enzima aromatasa
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM; p. ej., tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno): se unen competitivamente a los receptores de estrógeno en el tejido maligno objetivo (p. ej., mama); actúan en forma típica como un agonista del receptor de estrógeno en otros tejidos seleccionados (p. ej., el tamoxifeno es un agonista del receptor de estrógeno en el endometrio)
Fármacos que producen una regulación negativa selectiva del receptor de estrógeno (SERD; p. ej., fulvestrant): se unen competitivamente a los receptores de estrógeno receptores en todos los tejidos mediante unión competitiva y regulación negativa del receptor de estrógeno
Además, algunas mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con receptores positivos para estrógeno se tratan con supresión ovárica usando agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (p. ej., leuprolida) o con antagonistas (p. ej., elagolix). Esto no se utiliza como terapia endocrina directa, sino para inducir un estado menopáusico y permitir el uso de inhibidores de la aromatasa.
Las terapias endocrinas que disminuyen las concentraciones de andrógenos son:
Antagonistas y agonistas de la GnRH: disminución de la secreción de GnRH (los agonistas aumentan inicialmente, pero luego disminuyen la secreción), lo que reduce los niveles de hormona luteinizante y foliculoestimulante, con consiguiente disminución de la producción de testosterona
Antiandrógenos (p. ej., flutamida, enzalutamida): se unen competitivamente a los receptores de andrógenos
Las terapias endocrinas que disminuyen los niveles hormonales causan síntomas relacionados con la deficiencia hormonal, incluidos los sofocos. Los antagonistas de andrógenos también inducen un síndrome metabólico que aumenta los riesgos de diabetes y cardiopatía.
Inmunoterapia
La terapia inmunológica (véase también Inmunoterapia para el cáncer) se divide en 2 tipos:
Activa: el tratamiento está mediado por la inmunidad activa y tiene como objetivo provocar o amplificar la respuesta inmunitaria contra el cáncer de un paciente
Adoptiva; el tratamiento está mediado por la inmunidad pasiva y consiste en la administración de anticuerpos o células antineoplásicos
La terapia inmunitaria activa puede incluir vacunas, células T modificadas del paciente (p. ej., células T del receptor de antígeno quimérico [CAR-T]), o ciertos tipos de anticuerpos monoclonales que activan el sistema inmunitario del paciente contra el cáncer (p. ej., inhibidores del punto de control). Otro ejemplo de inmunoterapia activa es la instilación del bacilo de Calmette–Guérin (BCG) en la vejiga de pacientes con cáncer de vejiga.
La terapia inmunitaria adoptiva a menudo incluye anticuerpos monoclonales producidos en el laboratorio o células T modificadas o células natural killer (NK) de una persona sana. A veces, estas células se modifican genéticamente mediante la inserción de un receptor del antígeno quimérico (CAR) antineoplásico. Otras formas de terapia inmunitaria adoptiva incluyen linfocinas y citocinas, como los interferones y las interleucinas. Estos pequeños péptidos de señalización facilitan la interacción entre las células involucradas en la respuesta inmunitaria, pero son menos utilizados en la terapia contra el cáncer.
Vacunas
Las vacunas diseñadas para desencadenar o potenciar la respuesta del sistema inmune a las células cancerosas han sido ampliamente estudiadas y han proporcionado típicamente poco beneficio. Sin embargo, sipuleucel-T, una vacuna autóloga derivada de células dendríticas, está disponible para el tratamiento del cáncer de próstata, y la BCG (vacuna de bacilos Calmette-Guérin) se utiliza en el tratamiento del cáncer de vejiga superficial.
Más importantes son las vacunas diseñadas para prevenir el cáncer relacionado con virus. A modo de ejemplos se mencionan las vacunas contra el papilomavirus humano (HPV), que puede prevenir los cánceres cervicales y anales (y posiblemente los cánceres de cabeza y cuello y amígdalas) y las vacunas contra el virus de la hepatitis B (HBV), que puede prevenir el cáncer de hígado.
Células T modificadas
En esta técnica, las células T se extraen de la sangre de un paciente con cáncer, se modifican genéticamente para reconocer un antígeno relacionado con el cáncer y se regresan al paciente. El ejemplo más común de esta estrategia se denomina células T del receptor de antígeno quimérico (CAR). Las células CAR-T son una terapia eficaz en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, linfomas de células B y mieloma múltiple (1). Las terapias con células CAR-T incluyen tisagenlecleucel para pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda avanzada, axicabtagene ciloleucel para linfomas avanzados, brexucabtagene autoleucel y lisocabtagene maraleucel para pacientes con linfomas de células B e idecabtagene vicleucel y ciltacabtagene autoleucel para el mieloma múltiple. Aún no se ha demostrado su eficacia en los cánceres sólidos.
Las técnicas relacionadas implican el crecimiento de las células T extraídas en un cultivo y su activación por exposición a la linfocina interleucina-2 (IL-2). En forma alternativa, las células T pueden extraerse del tumor del paciente, cultivarse para multiplicarse y luego reinfundirse.
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales se usan ampliamente para tratar algunos cánceres. Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse contra antígenos que son específicos del cáncer o se sobreexpresan en células cancerosas. También pueden dirigirse contra antígenos específicos del linaje que también se encuentran en las células normales.
Algunos anticuerpos monoclonales se administran en forma directa; otros están vinculados a un radionúclido o una toxina. Estos anticuerpos conectados se denominan conjugados anticuerpo-fármaco. Algunos anticuerpos son biespecíficos, con un receptor dirigido a un antígeno relacionado con el cáncer y otro a un antígeno en las células T. El objetivo es que las células T lleguen al cáncer para erradicarlo.
El trastuzumab, un anticuerpo dirigido contra una proteína llamada ERBB2, es activo en los cánceres de mama que expresan este antígeno. Los anticuerpos contra CD19 y CD20 de los linfocitos B normales (rituximab) se usan para tratar los linfomas, los anticuerpos anti-CD30 (brentuximab vedotin) se usan para tratar el linfoma de Hodgkin y los anticuerpos anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicina) se usan para tratar la leucemia mieloide aguda.
Varios anticuerpos monoclonales activan la inmunidad contra el cáncer latente o bloqueada (inmunoterapia activa) mediante la unión de inhibidores del punto de control inmunitario, moléculas involucradas en la inhibición natural de las respuestas inmunitarias. El bloqueo de esta inhibición libera la respuesta inmunitaria del paciente suprimida por el tumor. Las moléculas diana incluyen la proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA4), la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y los ligandos de la muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2). Los inhibidores de CTLA4 incluyen ipilimumab y tremelimumab. Los bloqueantes de PD1 incluyen cemiplimab, dostarlimab, nivolumab y pembrolizumab, y los bloqueantes de PD-1L incluyen atezolizumab, avelumab y durvalumab. Estos medicamentos se usan para tratar diversos cánceres sólidos, solos o combinados con quimioterapia; no suelen ser eficaces contra cánceres de sangre y médula ósea.
Se han desarrollado anticuerpos monoclonales contra el cáncer que atacan 2 o 3 antígenos. Estos anticuerpos monoclonales atacan en forma típica antígenos relacionados con el cáncer y antígenos de células T para aumentar la destrucción de células cancerosas por parte de las células T. Blinatumomab, que se dirige contra CD19 en las células de la leucemia linfoblástica aguda y contra CD3 en las células T, es un ejemplo.
Referencias sobre inmunoterapia
1. Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol 2023;20(6):359-371. doi:10.1038/s41571-023-00754-1
Fármacos inductores de diferenciación
Estos fármacos inducen la diferenciación de las células cancerosas. El ácido todo-trans-retinoico y el arsénico son capaces de curar la leucemia promielocítica aguda. Otros fármacos de esta clase incluyen fármacos hipometilantes, como azacitidina y decitabina, y fármacos con mutaciones específicas que bloquean la diferenciación. Los ejemplos incluyen enasidenib e ivosidenib, que contrarrestan las mutaciones en IDH2 e IDH1. Otro enfoque utiliza el venetoclax, que revierte un bloqueo de diferenciación causado por BCL2. Los fármacos diferenciadores son ineficaces en la mayoría de los cánceres.
Inhibidores de la angiogénesis
Los cánceres sólidos producen factores de crecimiento que forman nuevos vasos sanguíneos necesarios para mantener el crecimiento del cáncer. Existen varios fármacos que inhiben este proceso. El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), es eficaz contra cánceres renales y cáncer de colon. Los inhibidores del receptor de VEGF, como sorafenib y sunitinib, también son eficaces en el cáncer renal, los cánceres de riñón e hígado.
Terapias dirigidas
La mayoría de las terapias biológicas están dirigidas contra las vías de señalización mediadas por tirosina cinasa. El mejor ejemplo son los inhibidores de la tirosina cinasa, que incluyen imatinib, dasatinib, ponatinib, bosutinib, asciminib, y nilotinib, que son extremadamente eficaces en la leucemia mieloide crónica.
Muchos cánceres epiteliales tienen mutaciones que activan vías de señalización sin necesidad de una interacción receptor-ligando, lo que promueve la proliferación continua de las células cancerosas. Estos genes mutados incluyen los receptores de factores de crecimiento y las proteínas corriente abajo que transmiten mensajes al núcleo. Algunos ejemplos de estas terapias biológicas incluyen erlotinib, gefitinib y osimertinib, que inhiben la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Estos fármacos son especialmente útiles en el cáncer de pulmón. Los inhibidores de la poli-adenosina difosfato (ADP) ribosa polimerasasa se utilizan para tratar los cánceres de ovario y de mama hereditarios e incluyen olaparib, rucaparib, niraparib y talaparib. Otros ejemplos incluyen los inhibidores inespecíficos de JAK1/2 ruxolitinib, fedratinib, pacritinib, y momelotinib, utilizados para tratar neoplasias mieloproliferativas, y selinexor, que inhibe el transporte de proteínas desde el núcleo al citoplasma, disminuye la proliferación celular y es eficaz en el mieloma múltiple.
Otra dirección en la terapia biológica contra el cáncer evalúa el uso de fármacos que inhiben el producto génico de una mutación independiente del tipo de cáncer. Algunos ejemplos son fármacos como vemurafenib, dabrafenib y encorafenib, que inhiben la proteína producida por una mutación en BRAF. Esta mutación es común en el melanoma, pero también ocurre en algunas leucemias. Otro ejemplo son los fármacos que inhiben las proteínas anormales resultantes de mutaciones MEK, como trametinib, cobimetinib y binimetinib.
Terapia génica
La terapia génica del cáncer no ha tenido éxito hasta ahora, excepto por el desarrollo de células T-CAR (chimeric antigen receptor).
Edición de genes
La edición CRISPR (repetición palindrómica corta intercalada regularmente entrelazada)/Cas9 pueda ser útil en algunos cánceres como monoterapia o combinada con otras terapias contra el cáncer. Un ejemplo de biología sintética es la alteración de la expresión del antígeno en las células normales de manera que no sean destruidas por las células CAR-T o los anticuerpos monoclonales biespecíficos. La terapia génica CRISPR/Cas9 se utiliza para tratar la anemia drepanocítica grave y la beta-talasemia dependiente de transfusiones.
Terapia génica dirigida
Terapia génica dirigida se refiere a tratamientos contra un gen o un producto genético específico que se cree que es importante como causa o en la progresión de un cáncer y no designa el sitio anatómico (p. ej., mama) o incluso el tipo de célula. Por ejemplo, los pacientes con una mutación BRAF podrían recibir un inhibidor de BRAF independientemente de si tienen un melanoma o una leucemia. Los objetivos de la terapia generalmente se identifican mediante el análisis genético del cáncer de cada paciente. Un ejemplo de terapia dirigida es el uso de inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib, dasatinib, nilotinib) en la leucemia mieloide crónica, un cáncer causado por una mutación (BCR:ABL1). Sin embargo, la mayoría de los cánceres son causados por decenas o incluso centenares de mutaciones, lo que hace que este abordaje sea mucho más complejo.
Se crearon fármacos dirigidos contra la mutación FLT3 (midostaurina), de la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2) (enasidenib) y IDH1 (ivosidenib) para tratar algunas formas de leucemia mieloide aguda y mastocitosis sistémica (midostaurina). Otros medicamentos que se dirigen contra los receptores para VEGF y EGFR son en su mayoría inhibidores de la cinasa de moléculas pequeñas (p. ej., sorafenib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, sunitinib, regorafenib).
En algunas afecciones hematológicas, como la policitemia vera y la mielofibrosis asociada a neoplasias mieloproliferativas, se utilizan inhibidores de JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib).
Los medicamentos dirigidos contra la poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) están disponibles para el cáncer de ovario con mutación de BRCA, el cáncer de las trompas uterinas (de Falopio) y el cáncer peritoneal. Estos fármacos incluyen olaparib, rucaparib y niraparib. Los efectos adversos incluyen toxicidad en la médula ósea (p. ej., infección, sangrado), fatiga, diarrea, cefalea, vértigo y anomalías hepáticas y renales.
Virus oncolíticos
Algunos virus, denominados virus oncolíticos, parecen matar en forma selectiva o relativamente selectiva a las células cancerosas, estimulan el sistema inmunitario contra las células cancerosas, o cumplen ambas funciones. El único virus oncolítico en los Estados Unidos disponible es el talimógeno laherparepvec, que se inyecta en el cáncer en pacientes con melanoma. Este virus, un herpesvirus modificado, está diseñado para producir una proteína que estimula una respuesta anticancerígena mediada por el sistema inmunitario y para expresar una proteína que tiene efectos similares. Debido a que el virus está modificado genéticamente, podría considerarse como una forma indirecta de terapia génica.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer
