El síndrome urémico-hemolítico es un trastorno agudo fulminante caracterizado por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda. El SUH generalmente ocurre en niños después de una infección, típicamente por bacterias productoras de toxinas Shiga (p. ej., Escherichia coli O157:H7), pero también puede ocurrir en adultos. El diagnóstico exige confirmar las alteraciones características en las pruebas de laboratorio, como la anemia hemolítica negativa en la prueba de antiglobulina directa. El tratamiento consiste en medidas de apoyo (incluida a veces hemodiálisis); pocas veces está indicado el eculizumab o ravulizumab.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos plaquetarios).
Fisiopatología del síndrome urémico hemolítico
Como la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), el síndrome urémico hemolítico implica la destrucción no inmunológica de las plaquetas. El daño endotelial es común. Filamentos sueltos de plaquetas y fibrina se depositan en múltiples vasos pequeños, los cuales dañan las plaquetas y los eritrocitos que los atraviesan, lo que causa trombocitopenia y anemia significativas (anemia hemolítica microangiopática). También se consumen plaquetas dentro de múltiples trombos pequeños, lo que contribuye al desarrollo de trombocitopenia.
Varios órganos presentan trombos de plaquetas-factor de Von Willebrand (VWF) localizados, fundamentalmente, en las uniones arteriocapilares, descritos como microangiopatía trombótica. El encéfalo, el corazón y los riñones tienen particular probabilidad de ser afectados. Los microtrombos no incluyen eritrocitos (glóbulos rojos) ni fibrina (a diferencia de los trombos en la coagulación intravascular diseminada) y no muestran manifestaciones del infiltrado granulocítico de la pared del vaso característico de la vasculitis. Los trombos de los grandes vasos son infrecuentes.
Etiología del síndrome urémico hemolítico
La mayoría de los casos afectan a niños y ocurren después de
Infección aguda
Con mayor frecuencia (en alrededor del 90% de los casos), la infección es una colitis hemorrágica aguda por bacterias productoras de toxina Shiga (p. ej., Escherichia coli O157:H7, algunas cepas de Shigella dysenteriae). Ocasionalmente, la causa es la infección neumocócica o rara vez la infección por HIV. La activación del sistema del complemento es frecuente en niños con síndrome urémico hemolítico causado por una infección aguda.
Una pequeña minoría de casos no está relacionada con la infección e involucra
Mutaciones del sistema del complemento: estas mutaciones involucran genes que controlan las proteínas del complemento o factores del complemento, pero a veces desde autoanticuerpos adquiridos hasta ciertos factores del complemento. Los trastornos congénitos del complemento también pueden aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico después de una infección.
Signos y síntomas del síndrome urémico hemolítico
Los niños con síndrome urémico hemolítico relacionado con toxina Shiga suelen presentar un pródromo de vómitos, dolor abdominal y diarrea (con frecuencia sanguinolenta) y a menudo antecedentes de exposición a infección. Los pacientes con síndrome urémico hemolítico relacionado con el neumococo generalmente tienen manifestaciones de neumonía, meningitis o sepsis. La fiebre generalmente no se presenta. Aproximadamente una semana después del pródromo, se desarrollan manifestaciones de anemia hemolítica, trombocitopenia y lesión renal aguda.
El síndrome urémico hemolítico debido a mutaciones del factor del complemento no suele tener un pródromo infeccioso, pero puede ser exacerbado por una infección.
Se observan manifestaciones de isquemia de distinta gravedad en múltiples órganos. Las manifestaciones neurológicas ocurren en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes e incluyen debilidad, confusión y convulsiones. La lesión renal puede producir hematuria, oliguria o anuria, hipertensión o todas ellas. A pesar de que la trombocitopenia, la púrpura y la hemorragia manifiesta son poco frecuentes, la isquemia del tubo digestivo puede causar colitis hemorrágica significativa con dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea sanguinolenta. El compromiso cardíaco puede ocasionar arritmias.
Diagnóstico del síndrome urémico hemolítico
Hemograma completo con recuento de plaquetas, frotis de sangre periférica, antiglobulina directa (prueba de Coombs), LDH, TP (Tiempo de protrombina), TPT (Tiempo parcial de tromboplastina), fibrinógeno
Exclusión de otros trastornos trombocitopénicos
Se sospecha síndrome urémico hemolítico en pacientes con síntomas sugestivos, trombocitopenia, anemia microangiopática y signos de lesión renal aguda.
Si se presume el trastorno, se realizan análisis de orina, frotis de sangre periférica, recuento de reticulocitos, lactato deshidrogenasa (LDH) sérica, haptoglobina, pruebas de funcionalidad renal, bilirrubina sérica (directa e indirecta), TP, TTP, fibrinógeno y prueba de antiglobulina directa.
Los niveles de actividad enzimática de ADAMTS13 pueden ser útiles. La actividad de ADAMTS13 en la púrpura trombocitopénica trombótica es baja, pero en general no disminuye en el síndrome urémico hemolítico. Esta enzima es una proteasa plasmática que escinde el factor de von Willebrand; la deficiencia causas púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y la disminución de los niveles de actividad de ADAMTS13 pueden ayudar a diferenciar casos atípicos de púrpura trombocitopénica trombótica del síndrome urémico hemolítico.
La microangiopatía trombótica inducida por fármacos, que es similar a la microangiopatía trombótica del síndrome urémico hemolítico, puede estar desencadenada por una serie de medicamentos, como quinina, ciclosporina, tacrolimus y quimioterapia contra el cáncer (p. ej., mitomicina C, gemcitabina). En la mayoría de los casos se cree que los fármacos dañan los vasos pequeños y causan microtrombos. En la microangiopatía trombótica inducida por fármacos, las concentraciones de ADAMTS13 son siempre normales y los pacientes no responden a la plasmaféresis, los corticoesteroides o la inhibición del complemento.
El diagnóstico de síndrome urémico hemolítico es sugerido por
Trombocitopenia y anemia
Eritrocitos fragmentados en el frotis de sangre que indican hemólisis microangiopática (esquistocitos: células casco, glóbulos rojos triangulares, glóbulos rojos de aspecto distorsionado) (véase foto Esquistocitos)
Evidencia de hemólisis (niveles decrecientes de hemoglobina, policromasia, recuento de reticulocitos elevado, lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina elevadas en suero, haptoglobina reducida)
Prueba de antiglobulina directa negativa
Ausencia de medicamentos que puedan causar microangiopatía trombótica
Actividad normal de ADAMTS13
Diagnóstico de la causa
Las pruebas en materia fecal (ensayo inmunoabsorbente ligado a la enzima de la toxina Shiga o cultivo específico para E. coli O157:H7) se realiza en niños con diarrea y también en adultos que tuvieron un pródromo de diarrea sanguinolenta (1); sin embargo, el microorganismo y la toxina pueden haber desaparecido en el momento de la presentación.
En casos atípicos, es decir, pacientes que no han tenido una infección previa o que tienen una enfermedad recurrente, se recomienda realizar pruebas para detectar mutaciones en un gen de un factor del complemento Sin embargo, las mutaciones no siempre son específicas para el síndrome urémico hemolítico atípico (2), y al menos la mitad de los pacientes no tienen mutaciones en los genes del factor del complemento (3).
Referencias del diagnóstico
1. Gould LH, Bopp C, Strockbine N, et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin--producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recomm Rep 2009;58(RR-12):1-14.
2. Timmermans SAMEG, Wérion A, Damoiseaux JGMC, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostic and Risk Factors for Complement Defects in Hypertensive Emergency and Thrombotic Microangiopathy. Hypertension 2020;75(2):422-430. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13714
3. Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat 2010;31(6):E1445-E1460. doi:10.1002/humu.21256
Tratamiento del síndrome urémico hemolítico
Las medidas sintomáticas a menudo incluyen hemodiálisis
Para casos que involucran desregulación del complemento, a veces eculizumab, ravulizumab o pegcetacoplan
En los niños, el síndrome urémico hemolítico típico asociado con diarrea causado por una infección enterohemorrágica suele remitir espontáneamente y se trata con medidas sintomáticas; no se usan antibióticos. Más de la mitad de los pacientes requieren diálisis renal, en cuyo caso suele administrarse eculizumab o ravulizumab. A diferencia de la púrpura trombocitopénica trombótica, no se indica plasmaféresis ni corticosteroides.
En los pacientes con síndrome urémico hemolítico causado por la desregulación del complemento (incluso en la mayoría de los niños), la inhibición del complemento con eculizumab, ravulizumab o pegcetacoplan puede revertir a menudo la insuficiencia renal (1). (El iptacopan, otro inhibidor del factor del complemento B por vía oral, aún no se ha estudiado en esta enfermedad). Los niños con deficiencia hereditaria conocida o presunta de las proteínas reguladoras del complemento como factor H son particularmente propensos a responder a eculizumab, ravulizumab o posiblemente pegcetacoplan.
En los pacientes sin una deficiencia conocida del factor del complemento, los medicamentos inhibidores del complemento generalmente pueden suspenderse cuando se resuelven los signos de actividad de la enfermedad.
Referencia del tratamiento
1. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31(1):15-39. doi:10.1007/s00467-015-3076-8
Conceptos clave
Las plaquetas y los glóbulos rojos se destruyen no inmunológicamente, dando lugar a trombocitopenia y anemia; la insuficiencia renal es común en los niños y los adultos con síndrome urémico hemolítico.
La causa en los niños suele ser colitis hemorrágica que resulta de bacterias que producen la toxina Shiga.
Las causas menos comunes incluyen la desregulación del complemento a partir de una variedad de causas heredaditarias y adquiridas.
En los niños, el síndrome urémico hemolítico típico asociado a diarrea suele remitir espontáneamente con medidas sintomáticas, aunque más de la mitad de los niños afectados requieren diálisis renal y el uso de inhibición del complemento.
El síndrome urémico hemolítico debido a mutaciones/deficiencia del factor del complemento puede responder a la inhibición del complemento utilizando eculizumab, ravulizumab.
