El raquitismo hipofosfatémico es un trastorno genético caracterizado por hipofosfatemia, deficiencia de la absorción intestinal de calcio y raquitismo u osteomalacia que no responde a la vitamina D. Por lo general, es hereditario. Los síntomas son dolor óseo, fracturas y alteraciones del crecimiento. El diagnóstico se realiza por las concentraciones séricas de fosfato, fosfatasa alcalina y 1,25-dihidroxivitamina D3. El tratamiento consiste en la administración oral de fosfato más calcitriol; el burosumab se administra para la hipofosfatemia ligada al X.
Por lo general, el raquitismo hipofosfatémico familiar se hereda como un rasgo dominante ligado al cromosoma X; hay otros patrones familiares, pero son más raros (1).
Los casos esporádicos adquiridos a veces son causados por tumores mesenquimáticos benignos, que producen un factor humoral que reduce la reabsorción tubular renal proximal de fosfato (osteomalacia inducida por tumor).
Referencia general
1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004
Fisiopatología del raquitismo hipofosfatémico
La alteración observada consiste en disminución de reabsorción de fosfato en los túbulos renales proximales, lo que provoca pérdida renal de fosfato e hipofosfatemia. Este defecto se debe a factores circulantes llamados fosfatoninas. La principal fosfatonina en el raquitismo hipofosfatémico hereditario es el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23). También hay menor absorción intestinal de calcio y fosfato. La deficiente mineralización ósea se debe a bajas concentraciones de fosfato y disfunción osteoblástica, más que a las bajas concentraciones de calcio y al aumento de hormona paratiroidea (PTH) como en el raquitismo calcipénico ( ver Deficiencia y dependencia de vitamina D). Dado que las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D3 son normales o algo bajas, se presume un defecto de conversión; en condiciones normales, la hipofosfatemia causaría un aumento de las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D3.
Hay varias formas de raquitismo hipofosfatémico (véase tabla Formas de raquitismo hipofosfatémico hereditario). Se determinó que una forma de raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (RHHH) se produce debido a mutaciones en el cotransportador de sodio-fosfato tipo 2c del túbulo proximal (NaPi2c). El transporte de fosfato defectuoso y la hipofosfatemia en este caso da lugar a un aumento apropiado de 1,25-dihidroxivitamina D3, lo que conduce a hipercalciuria.
Formas hereditarias de raquitismo hipofosfatémico*
Forma | Patrón de herencia | Gen (localización) | Efecto de mutación genética | Características clínicas |
|---|---|---|---|---|
Hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) | PHEX (Xp22.1) | La mutación inactivadora produce un aumento de la producción de fosfatonina (FGF-23) | Pérdida renal de fosfato con calcio sérico normal, calcio urinario normal o bajo, fosfatasa alcalina alta, hormona paratiroidea intacta normal o paradójicamente alta Raquitismo/osteomalacia, dentición tardía, absceso dental, anomalías craneofaciales, hipoacusia, hipertensión, nefrocalcinosis (debido al tratamiento) | |
Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo (RHAR) | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | Mutaciones con pérdida de función asociadas con aumentos inapropiados de FGF-23 | Características generales de la pérdida renal de fosfato, calcio sérico normal, calcio urinario bajo/normal y fosfatasa alcalina alta Raquitismo/osteomalacia, talla baja, deformidades de los huesos largos, inmovilidad vertebral, entesopatías, anomalías óseas dentales y faciales, problemas de aprendizaje | |
Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante | Autosómicao dominante (con penetrancia variable) | FGF23 (12p13.32) | Incapaz de escindir FGF-23, lo que lleva a niveles séricos elevados | Aunque las características pueden ser similares a las de la XLH, la edad de presentación y la penetrancia son variables. |
Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH, por sus siglas en inglés) | SLC34A3 (9q34.3) | Normal/bajo FGF-23 Defecto en NaPi2c en el túbulo proximal | Pérdida de fosfato y 1,25-dihidroxivitamina D3 alta, que causa hipercalciuria, cálculos y nefrolitiasis, nefrocalcinosis o todas estas características | |
Hipofosfatemia, hipercalcemia y nefrocalcinosis (HHN) | SLC34A1 (5q35) | Suprimido FGF-23 NaPi2a anormal | Niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D3, hipofosfatemia, hipercalcemia, hipercalciuria y nefrocalcinosis. | |
*Esta tabla proporciona una breve descripción de las formas monogénicas de raquitismo hipofosfatémico hereditario asociado con valores aumentados de FGF-23 o normales a suprimidos de FGF-23. | ||||
†Esta forma puede aparecer en la displasia osteosclerótica y como parte del síndrome de Raine (una displasia esquelética rara). | ||||
FGF-23 = factor de crecimiento de fibroblastos-23; NaPi2a = cotransportador renal de fosfato- sodio tipo 2a; NaPi2c = cotransportador renal de fosfato-sodio tipo 2c. | ||||
Adaptado de Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004 | ||||
Signos y síntomas del raquitismo hipofosfatémico
La enfermedad se manifiesta por un espectro de alteraciones, desde hipofosfatemia sola a retraso del crecimiento y talla baja a raquitismo u osteomalacia graves. Los niños suelen presentar signos después de que empiezan a caminar, como piernas arqueadas y otras deformidades óseas, seudofracturas (es decir, hallazgos radiológicos en la osteomalacia que pueden representar zonas de fracturas por estrés anteriores que han sido sustituidas por osteoide inadecuadamente mineralizado frente a áreas de erosiones óseas), dolor en los huesos, y baja estatura. Las excrecencias óseas en las inserciones musculares pueden limitar el movimiento.
El raquitismo de la columna o la pelvis, los defectos del esmalte dental y la tetania que se observan en la deficiencia dietética de vitamina D rara vez están presentes en el raquitismo hipofosfatémico.
Los pacientes con raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria (RHHC) pueden presentar nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis.
Diagnóstico del raquitismo hipofosfatémico
Concentraciones séricas de calcio, fosfato, fosfatasa alcalina, 1,25-dihidroxivitamina D3, hormona paratiroidea (PTH), FGF-23 y creatinina
Niveles urinarios de fosfato y creatinina (para el cálculo de la reabsorción tubular de fosfato)
Radiografías óseas
A menudo estudios genéticos
Hay disminución de las concentraciones séricas de fosfato, pero la excreción urinaria es alta. El calcio y la PTH séricos son normales, y a menudo se observa aumento de fosfatasa alcalina. No se observa estimulación de la producción de calcitriol inducida por la hipofosfatemia. Por lo general, los niveles de calcidiol son normales, mientras que los niveles de calcitriol son normales a bajos.
En el raquitismo calcipénico, hay hipocalcemia, no hay hipofosfatemia o es leve, y no hay aumento del fosfato urinario.
Por lo general, se realizan radiografías óseas.
Las diferentes formas de raquitismo hipofosfatémico se diagnostican sobre la base de una combinación de antecedentes familiares, presentación clínica, pruebas de laboratorio (sangre y orina) y estudios de diagóstico por imágenes (véase tabla Formas de raquitismo hipofosfatémico hereditario). Los estudios genéticos que utilizan paneles de genes específicos o secuenciación del exoma completo, a menudo en consulta con un especialista en genética, son útiles para confirmar el diagnóstico.
Debido a que las formas con concentraciones séricas elevadas de FGF-23 empeoran en presencia de deficiencia de hierro, se solicitan hemograma completo y pruebas de hierro en pacientes con esas formas.
Los familiares de los pacientes con raquitismo hipofosfatémico pueden ser portadores o estar potencialmente afectados. Los hermanos de pacientes con un trastorno autosómico recesivo tienen un 25% de probabilidades de presentar el trastorno. Los varones nacidos de una madre con una variante patogénica de PHEX tienen una probabilidad del 50% de presentar hipofosfatemia ligada al cromosoma X, y todos los niños nacidos de un progenitor afectado por raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante tienen una probabilidad del 50% de presentarlo.
Se puede ofrecer una investigación genética preimplantación y durante el período prenatal a las familias en las que un miembro tiene diagnóstico de raquitismo hipofosfatémico.
Los hijos de personas con antecedentes familiares conocidos de hipofosfatemia ligada al cromosoma X o raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante y los hermanos de personas con formas autosómicas recesivas de raquitismo hipofosfatémico deben ser evaluados en busca de fracturas previas, así como de características que sugieran un crecimiento deficiente, deformidades óseas y raquitismo (que pueden confirmarse en estudios radiológicos). También deben medirse las concentraciones séricas de calcio y fosfato. Otras pruebas pueden consistir en la determinación de concentraciones de vitamina D, PTH entera y fosfatasa alcalina. Asimismo, se pueden realizar pruebas en orina, como determinación en una muestra aleatoria de las concentraciones de calcio, fosfato y creatinina, o recolección de orina de 24 horas (véase tabla Formas de raquitismo hipofosfatémico hereditario).
Tratamiento del raquitismo hipofosfatémico
Fosfato y calcitriol por vía oral
Borusumab para la hipofosfatemia ligada al cromosoma X
El tratamiento del raquitismo hipofosfatémico consiste en solución o comprimidos de fosfato neutro. En los niños, la dosis inicial es de 10 mg/kg (basada en fósforo elemental) por vía oral 4 veces al día. La administración de suplementos de fosfato disminuye las concentraciones de calcio ionizado e inhibe la conversión de calcitriol, lo que conduce a hiperparatiroidismo secundario y exacerba la pérdida de fosfato urinario. Por lo tanto, se administra vitamina D en forma de calcitriol, al principio en dosis de 5 a 10 ng/kg por vía oral 2 veces al día. Sin embargo, este no es el caso con la el raquitismo hipofosfatémico hereditario hipocalciúrico (RHHH) y el síndrome HHN (hipofosfatemia, hipercalcemia y nefrocalcinosis), donde los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D3 son elevados y la administración con calcitriol puede ser perjudicial.
A veces es necesario aumentar la dosis de fosfato para lograr crecimiento óseo o aliviar el dolor óseo. La diarrea puede limitar la dosificación oral de fosfato. Se observa aumento de fosfato plasmático y disminución de las concentraciones de fosfatasa alcalina, curación del raquitismo y mejoría de la velocidad de crecimiento. La hipercalcemia, la hipercalciuria y la nefrocalcinosis con reducción de la función renal pueden complicar el tratamiento. Los pacientes sometidos a tratamiento requieren evaluaciones de seguimiento frecuentes.
Burosumab es un anticuerpo monoclonal anti-FGF-23 que se ha convertido en el tratamiento de elección para la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) y ha reemplazado a la terapia convencional ya descrita (1). La dosificación en niños que pesan < 10 kg se inicia con 1 mg/kg (redondeado al mg más cercano) por vía subcutánea cada 2 semanas. Para los niños desde 6 meses a < 18 años y que pesan > 10 kg, la dosis inicial es de 0,8 mg/kg (redondeado a los 10 mg más cercanos) por vía subcutánea cada 2 semanas. Para los adultos ≥ 18 años, la dosis inicial es de 1 mg/kg (redondeado a los 10 mg más cercanos) por vía subcutánea cada 4 semanas. La dosis puede ajustarse en forma ascendente de acuerdo con las instrucciones del fabricante hasta un máximo de 2 mg/kg o 90 mg según sea necesario para normalizar el fosfato sérico.
La deficiencia de hierro aumenta la expresión de FGF-23 en el hueso y puede exacerbar las condiciones con altos niveles de FGF-23/deterioro de la escisión de FGF. Por lo tanto, la reposición de hierro es esencial para los pacientes con deficiencia de hierro en el contexto de condiciones hipofosfatémicas con altos niveles de FGF-23.
Los adultos con raquitismo oncogénico pueden mejorar notablemente una vez que se reseca el tumor mesenquimático que causa el trastorno. De lo contrario, el raquitismo oncogénico se trata con calcitriol 5-10 ng/kg por vía oral 2 veces al día y fósforo elemental 250 mg a 1 g por vía oral 3 o 4 veces al día.
Referencia del tratamiento
1. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al: Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 393(10189):2416–2427, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3. Clarification and additional information. Lancet 394(10193):120, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31426-6
Conceptos clave
La reducción de la reabsorción renal de fosfatos produce pérdida renal de fosfato e hiperfosfatemia.
La mineralización ósea es deficiente debido a los bajos niveles de fosfato y la disfunción de los osteoblastos.
Los niños tienen retraso en el crecimiento, dolor de huesos y deformidades (p. ej., piernas arqueadas), y baja estatura.
Los pacientes con raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria (RHFH) pueden presentarse con nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis.
El diagnóstico se realiza mediante la búsqueda de bajos niveles séricos de fosfato, fosfato urinario elevado, y nivel sérico de calcio y hormona paratiroidea normales.
El tratamiento se realiza con suplementos de fosfato orales y vitamina D (dado como calcitriol), excepto en el RHFH.
Usar burosumab para la hipofosfatemia ligada al cromosoma X.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Manufacturer’s instructions: Dosing, administration, and storage information for burosumab
