La porfiria cutánea tardía es una variedad de porfiria hepática bastante frecuente que afecta sobre todo a la piel. La hepatopatía también es habitual. La PCT se debe a una deficiencia adquirida o heredada en la actividad de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa hepática, una enzima de la vía biosintética del hemo (véase tabla ). Las porfirinas se acumulan, sobre todo cuando hay un aumento del estrés oxidativo en los hepatocitos, que suele deberse a la sobrecarga hepática de hierro, pero que también puede ser debido al alcohol, el tabaquismo, los estrógenos, o la hepatitis C o la coinfección por el HIV. Los síntomas incluyen fragilidad de la piel, con fácil formación de ampollas, principalmente en las áreas expuestas al sol. El diagnóstico se basa en el análisis de la concentración urinaria y fecal de porfirinas. Es importante la distinción entre las porfirias cutáneas, agudas, coproporfiria hereditaria y porfiria variegata. El tratamiento se realiza con depleción de hierro mediante flebotomía y favoreciendo la excreción de porfirina por medio del tratamiento con dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina. La prevención requiere evitar la exposición a la luz solar, el alcohol, el tabaquismo, los estrógenos y los fármacos con hierro, además del tratamiento exitoso de cualquier infección concomitante por hepatitis C y HIV.
(Véase también Generalidades sobre las porfirias y Generalidades sobre las porfirias cutáneas).
Fisiopatología de la porfiria cutánea tardía
La porfiria cutánea tardía se debe a una deficiencia hepática de uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD—véase tabla Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo). Las porfirinas se acumulan en el hígado y se transportan a la piel, donde causan fotosensibilidad.
Los fármacos que suelen desencadenar la porfiria aguda (véase el Drug Database for Acute Porphyria o el American Porphyria Foundation drug database) no se relacionan con el desarrollo de porfiria cutánea tardía.
Los pacientes con porfiria cutánea tardía suelen desarrollar hepatopatía, en parte debido a la acumulación de porfirinas, la infección por hepatitis C crónica, el desarrollo concomitante de hemosiderosis o la ingesta excesiva de alcohol. Se identifica cirrosis en ≤ 35% de los pacientes y carcinoma hepatocelular en el 7 al 24% (más frecuente en hombres de edad mediana).
Existen dos tipos principales de porfiria cutánea tarda:
Tipo 1: adquirido o esporádico (75 a 80% de los casos)
Tipo 2: hereditaria o familiar (20 a 25% de los casos)
También hay un tipo 3 raro, que explica < 1% de los casos.
En la Porfiria cutánea tarda 1, la deficiencia de descarboxilasa queda limitada al hígado y no hay una predisposición genética. En general, esta enfermedad se manifiesta a partir de la mitad de la vida. Se considera que la deficiencia enzimática se adquiere debido al aumento del estrés oxidativo en los hepatocitos, lo que induce una mayor oxidación de uroporfirinógeno a uroporfirina, que no es un sustrato de la enzima, y la formación del inhibidor uroporfometeno. Los estrógenos, el exceso de hierro y la infección por hepatitis C también aumentan dicho estrés oxidativo en los hepatocitos.
En la Porfiria cutánea tarda tipo 2, la deficiencia de descarboxilasa es un trastorno heredado en forma autosómica dominante con penetrancia limitada. La deficiencia se produce en todas las células, incluyendo los eritrocitos. Puede desarrollarse a una edad más temprana que en el tipo 1, a veces hasta en la infancia. La deficiencia parcial (~50%) en la actividad de UROD en pacientes heterocigóticos no es suficiente por sí misma para causar las características bioquímicas o clínicas de la PCT; se requieren factores adicionales para causar una disminución > 75% en la actividad UROD hepática necesaria para que se manifiesten las características de la porfiria cutánea tarda. Estos factores pueden inducir un aumento del hierro hepático, consumo de alcohol, exposición a hidrocarburos halogenados, infección por el virus de la hepatitis C o el HIV, estrógenos y tabaquismo. Estos factores aumentan la oxidación de uroporfirinógenos y otros porfirinógenos a las porfirinas correspondientes y también ayudan a formar inhibidores de la UROD.
La porfiria hepatoeritropoyética (PHE—véase tabla Algunas porfirias menos frecuentes), que se caracteriza por la deficiencia profunda de UROD, es muy rara y a menudo se considera como una forma autosómica recesiva de porfiria cutánea tardía tipo 2.
La PCT tipo 3, que es muy rara, es hereditaria, pero sin ningún tipo de defecto en el gen de la UROD; un defecto en otro gen no identificado parece ser la causa.
Los tipos 1 y 2 son las principales formas de la porfiria cutánea tarda. Tienen los mismos factores desencadenantes, los mismos síntomas, y requieren el mismo tratamiento. La prevalencia general puede ser del orden de 1/10.000, pero es probablemente mayor en las personas expuestas a los hidrocarburos aromáticos halogenados u otros desencadenantes de la enfermedad.
Seudoporfiria
La nefropatía terminal, la radiación ultravioleta (UVA) y ciertos medicamentos pueden causar síntomas similares a los de la PCT sin los niveles aumentados de porfirina (seudoporfiria). Los medicamentos comúnmente implicados son furosemida, tetraciclinas, sulfonamidas, y el naproxeno y otros antiinflamatorios no esteroides.
Dado que las porfirinas se dializan en forma escasa, algunos pacientes sometidos a hemodiálisis desde hace bastante tiempo desarrollan un trastorno cutáneo semejante a la porfiria cutánea tardía, denominado seudoporfiria de la nefropatía terminal.
Signos y síntomas de la porfiria cutánea tardía
Los pacientes con porfiria cutánea tardía se presentan con fragilidad de la piel, sobre todo en las áreas expuestas al sol. La fototoxicidad es diferida; por consiguiente, los pacientes no siempre relacionan la exposición al sol con los síntomas.
La porfiria cutánea tarda afecta predominantemente a áreas expuestas al sol, incluyendo los lóbulos de las orejas en este paciente.
© Springer Science+Business Media
Esta imagen muestra eritema y ampollas rotas en los dedos de un paciente con porfiria cutánea tardía.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Eritema, ampollas y acné miliar en el dorso de la mano de un hombre con porfiria cutánea tarda.
By permission of the publisher. Tomado de White K, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Publicado por I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Se han desarrollado cicatrices atróficas después de la rotura de las ampollas. Algunas ampollas son hemorrágicas.
© Springer Science+Business Media
La porfiria cutánea tarda afecta predominantemente a áreas expuestas al sol, incluyendo los lóbulos de las orejas en este paciente.
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Esta imagen muestra eritema y ampollas rotas en los dedos de un paciente con porfiria cutánea tardía.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Eritema, ampollas y acné miliar en el dorso de la mano de un hombre con porfiria cutánea tarda.
By permission of the publisher. Tomado de White K, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Publicado por I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Se han desarrollado cicatrices atróficas después de la rotura de las ampollas. Algunas ampollas son hemorrágicas.
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La enfermedad se manifiesta con formación de ampollas a tensión de manera espontánea o después de traumatismos menores. Algunas ampollas son hemorrágicas. Las erosiones y las úlceras asociadas pueden infectarse, curan lentamente y dejan cicatrices atróficas. En ocasiones, la exposición al sol produce eritema, edema o prurito.
También puede aparecer conjuntivitis hiperémica, pero las demás mucosas no se comprometen.
El paciente puede presentar áreas hipopigmentadas y otras hiperpigmentadas, además de hipertricosis facial y cambios seudoesclerodermoides.
Diagnóstico de la porfiria cutánea tardía
Niveles altos de porfirinas plasmáticas, concentraciones urinarias aumentadas de uroporfirina y heptacarboxilo porfirina y de isocoproporfirina fecal
En individuos sanos, la piel frágil y la formación de ampollas sugieren una porfiria cutánea tardía. La distinción de las porfirias agudas con síntomas cutáneos (porfiria variegata y coproporfiria hereditaria) es importante porque en los pacientes con estos dos trastornos la prescripción errónea de fármacos porfirinógenos puede desencadenar los síntomas neuroviscerales graves de las porfirias agudas. El antecedente de síntomas neurológicos de etiología desconocida o de dolor abdominal puede sugerir una porfiria aguda. También debe averiguarse si existen antecedentes de exposición a productos químicos que causan seudoporfiria.
Aunque todas las porfirias que provocan lesiones cutáneas producen un aumento de las concentraciones plasmáticas de porfirinas, la elevación de las concentraciones urinarias de uroporfirina y heptacarboxilporfirina y de la concentración fecal de isocoproporfirina indican la probabilidad de una porfiria cutánea tardía. Las concentraciones urinarias del precursor de porfirinas porfobilinógeno (PBG) son normales en esta enfermedad. El nivel de ácido delta-aminolevulínico urinario puede estar ligeramente aumentado (< 3 veces el límite superior normal). La actividad de la UROD en los eritrocitos es normal en la porfiria cutánea tardía tipo 1 y tipo 3, pero está disminuida (en ~50%) en el tipo 2.
En todos los pacientes con PCT se deben hacer estudios para hepatitis C e infección por HIV (1). También deben hacerse estudios de sobrecarga de hierro con determinación de los niveles de ferremia y ferritina, y la capacidad total de fijación del hierro; si los resultados sugieren sobrecarga de hierro, se deben hacer estudios para buscar una mutación en el gen HFE de la hemocromatosis hereditaria (2).
Referencias del diagnóstico
1. Caballes FR, Sendi H, Bonkovsky HL: Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 32(6):880–893, 2012. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
2. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, et al: Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr Physiol 3(1):365–401, 2013. doi:10.1002/cphy.c120006
Tratamiento de la porfiria cutánea tardía
Existen cuatro estrategias terapéuticas complementarias:
Reducción de los depósitos corporales de hierro
Aumento de la excreción de porfirina
Tratamiento de la hepatitis C crónica e infección por HIV, cuando está presente
Suspender el consumo de alcohol, el hábito de fumar y el uso de estrógenos, cuando estén presentes
Estas estrategias pueden combinarse para lograr una remisión más rápida, aunque en general no es necesario combinarlas. El tratamiento se controla con determinaciones de ferritina sérica (si se utiliza terapia de reducción de hierro) y de la excreción urinaria de porfirinas cada 3 meses hasta lograr una remisión completa.
Los pacientes deben dejar de consumir alcohol y de fumar (incluida marihuana).
La extracción de hierro por flebotomía terapéutica suele ser eficaz. Se elimina una unidad de sangre cada una o dos semanas. Cuando las concentraciones séricas de ferritina disminuyen un poco por debajo del valor normal, se suspenden las flebotomías. En general, se requieren 6 a 10 sesiones. Las concentraciones urinarias y plasmáticas de porfirinas disminuyen gradualmente con el tratamiento, primero en menor medida pero luego en forma similar a la ferritina. Por último, la piel se normaliza. Después de la remisión, sólo se requiere flebotomía en caso de recurrencia. Asimismo, se recomienda terapia de reducción de hierro continua en caso de hemocromatosis hereditaria. En estos pacientes, el objetivo de ferritina sérica es de 50 a 150 ng/mL (50 a 150 microgramos/L).
La administracion de dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina en dosis de 100 a 125 mg por vía oral 2 veces a la semana elimina el exceso de porfirinas del hígado y quizás de otros tejidos a través del incremento de su velocidad de excreción. Las dosis más altas pueden ocasionar una lesión hepática transitoria y empeorar la porfiria. Una vez lograda la remisión, se suspende el tratamiento.
La cloroquina y la hidroxicloroquina no son eficaces en la nefropatía avanzada, y la flebotomía suele estar contraindicada debido a la anemia subyacente. No obstante, la eritropoyetina recombinante moviliza el exceso de hierro y mejora la anemia lo suficiente para permitir la flebotomía. En la nefropatía terminal, la desferroxamina es un auxiliar de la flebotomía para reducir los depósitos hepáticos de hierro. Durante la diálisis, se extrae el hierro que forma complejos. Con este fin, se requieren máquinas de diálisis con membranas ultrapermeables y velocidades de flujo sanguíneo muy elevadas.
Los pacientes con porfiria cutánea tardía sintomática e infección por hepatitis C deberían ser evaluados para tratamiento con antivirales de acción directa. La depleción previa de hierro aumenta la respuesta a la terapia antiviral basada en interferón, pero tal depleción parece no tener importancia porque el tratamiento actual emplea medicamentos antivirales de acción directa de gran eficacia. Se ha comunicado la remisión de las lesiones cutáneas de PCT después del tratamiento antiviral, pero no se documentó la reversión completa de los defectos metabólicos ni la mejoría a largo plazo. Sin embargo, parece que vale la pena tratar y curar la infección por el virus de la hepatitis C antes de decidir la ferroquelación o la terapia con hidroxicloroquina en estos pacientes (1). La infección por HIV debe tratarse adecuadamente mientras se maneja la PCT.
Los niños con porfiria cutánea tardía sintomática se tratan con flebotomías de pequeños volúmenes o con cloroquina por vía oral; las dosificaciones se determinan en función del peso corporal.
Los síntomas cutáneos que se desarrollan durante el embarazo se tratan con flebotomía. En los pacientes refractarios, pueden agregarse dosis bajas de cloroquina. No se informaron efectos teratogénicos. En función del grado de hemodilución y de la depleción de hierro, los síntomas cutáneos suelen desaparecer con la progresión del embarazo.
Durante el tratamiento de la PCT, se interrumpe el suplemento de estrógenos posmenopáusico u otra estrogenoterapia, como en los hombres con cáncer de próstata. La suspensión de los estrógenos suele inducir la remisión de la enfermedad. En ocasiones, se sustituyen los estrógenos sistémicos por transdérmicos si los síntomas posmenopáusicos son problemáticos, pero aún puede persistir cierto riesgo debido al grado de absorción sistémica.
Se ha sugerido cimetidina como tratamiento de la porfiria cutánea tardía (PCT), porque se considera que este fármaco regula negativamente la ALA sintasa-1 hepática. Sin embargo, la ALA sintetasa-1 hepática no experimenta una regulación positiva mensurable en la porfiria cutánea tardía (PCT). Por lo tanto, no se recomienda el uso sistemático de cimetidina en el tratamiento de la porfiria cutánea tardía (PCT) (2).
Referencias del tratamiento
1. Rudnick S, Bonkovsky HL: Hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020. Aliment Pharmacol Therap 51:1432–1434, 2020. doi: 10.1111/apt.15728
2. Fujita Y, Sato-Matsumura KC: Effective treatment for porphyria cutanea tarda with oral cimetidine. J Dermatol 37(7):677–679, 2010. doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00838.x
Prevención de la porfiria cutánea tardía
Los pacientes deben evitar la exposición al sol usando sombreros y vestimenta adecuada, y pantallas solares de cinc o de óxido de titanio. Las pantallas solares típicas que bloquean la luz UV son ineficaces, pero las que absorben los rayos UVA, como las que contienen dibencilmetanos, pueden ser útiles. La ingestión de alcohol debe evitarse en forma permanente y se debe dejar de fumar. La administración de suplementos de estrógenos, en especial administrados por vía transdérmica en dosis bajas, puede reanudarse en forma segura después de una remisión de la enfermedad.
Conceptos clave
La porfiria cutánea tarda (PCT) por lo general es adquirida, pero puede ser hereditaria.
Los desencadenantes incluyen aumento del hierro hepático, consumo de alcohol, exposición a hidrocarburos halogenados, e infección por el virus de la hepatitis C o el HIV.
Los fármacos que suelen desencadenar la porfiria aguda no desencadenan la porfiria cutánea tardía.
Medición de las concentraciones urinarias de uroporfirina y heptacarboxilo porfirina, y de las concentraciones fecales de isocoproporfirina.
Prueba de sobrecarga de hierro con niveles de hierro y ferritina sérica y capacidad total de fijación del hierro.
Evalúe a los pacientes que tienen ferritina sérica o saturación de transferrina elevadas para detectar mutaciones en el gen HFE.
Reducir los depósitos de hierro aumentados por medio de flebotomía.
Retirar el exceso de porfirinas dando dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina.
Trate a los pacientes con hepatitis C con medicamentos antivirales de acción directa.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
American Porphyria Foundation: tiene como objetivo educar y apoyar a los pacientes y las familias afectadas por porfirias y apoyar la investigación sobre el tratamiento y la prevención de las porfirias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: proporciona educación y apoyo a los pacientes y sus familias; aporta información fiable a los profesionales sanitarios; promueve y apoya la investigación clínica para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las porfirias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
