Los trastornos congénitos o hereditarios del metabolismo pueden causar hiperbilirrubinemia no conjugada o conjugada (véase Generalidades del metabolismo de la bilirrubina).
Hiperbilirrubinemia no conjugada: síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia primaria con derivación
Hiperbilirrubinemia conjugada: síndrome de Dubin-Johnson y síndrome de Rotor
(Véase también Estructura y función del hígado y Evaluación del paciente con un trastorno hepático).
Síndrome de Crigler-Najjar
Esta rara enfermedad hepática hereditaria es causada por la deficiencia de la enzima glucuroniltransferasa (UGT1A1), que cataliza la conjugación de la bilirrubina (principalmente al diglucurónido de bilirrubina) para hacer que la bilirrubina sea hidrosoluble. Varios defectos en el gen que codifica la enzima causan la inactivación completa (tipo 1) o parcial (tipo 2) de la enzima.
Los pacientes con enfermedad autosómica recesiva tipo I (completa) tienen hiperbilirrubinemia no conjugada grave, que se establece en forma típica poco después del nacimiento. Suelen morir de kernicterus (encefalopatía hiperbilirrubinémica) a la edad de 1 año, pero puede sobrevivir hasta la edad adulta. El tratamiento puede consistir en fototerapia y trasplante de hígado.
Los pacientes con enfermedad autosómica recesiva tipo II (parcial) (de penetrancia variable) a menudo presentan hiperbilirrubinemia no conjugada menos elevada [< 20 mg/dL (< 342 micromol/L)] y suelen sobrevivir hasta la adultez sin lesiones neurológicas. Podría resultar eficaz la administración de entre 1,5 y 2 mg/kg de fenobarbital por vía oral 3 veces al día para inducir la actividad de la glucuroniltransferasa parcialmente deficiente.
Síndrome de Dubin-Johnson y síndrome de Rotor
Los síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor causan hiperbilirrubinemia conjugada sin colestasis, por lo cual no generan síntomas ni secuelas además de la ictericia. La bilirrubina puede aparecer en la orina, a diferencia de la hiperbilirrubinemia no conjugada hallada en el síndrome de Gilbert (que tampoco provoca otros síntomas), en la cual no se encuentra bilirrubina en la orina. Las concentraciones de aminotransferasa y fosfatasa alcalina suelen ser normales. El tratamiento es innecesario.
Síndrome de Dubin-Johnson
Este trastorno autosómico recesivo poco frecuente se debe al compromiso de la excreción de glucurónidos de bilirrubina. Suele diagnosticarse mediante biopsia hepática, donde se observa un hígado con pigmentación profunda como resultado de la presencia de una sustancia intracelular semejante a la melanina y el resto de la histología normal.
Síndrome de Rotor
Este trastorno poco frecuente presenta manifestaciones clínicas similares al síndrome de Dubin-Johnson, pero con ausencia de pigmentación del hígado e identificación de otras diferencias metabólicas sutiles.
Síndrome de Gilbert
Se cree que el síndrome de Gilbert es un trastorno que dura toda la vida del paciente, sólo caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada leve asintomática. Este cuadro puede confundirse con una hepatitis crónica o con otras enfermedades hepáticas.
El síndrome de Gilbert puede afectar hasta el 5% de la población. Aunque varios miembros de una familia podrían estar comprometidos, resulta difícil establecer un patrón genético evidente.
La patogenia podría comprometer defectos complejos en la absorción hepática de la bilirrubina. La actividad de la glucuroniltransferasa es baja, aunque no tanto como en el síndrome de Crigler-Najjar tipo II. En muchos pacientes, la destrucción de los eritrocitos también se acelera un poco, aunque esta mayor velocidad de destrucción no causa la anemia ni la hiperbilirrubinemia. La histología hepática es normal.
El síndrome de Gilbert se detecta con mayor frecuencia en adultos jóvenes debido al hallazgo fortuito de una concentración elevada de bilirrubina, que en general fluctúa entre 2 y 5 mg/dL (entre 34 y 86 micromol/L) y tiende a aumentar con el ayuno y otros factores estresantes.
El síndrome de Gilbert puede diferenciarse de la hepatitis a través de la división de la bilirrubina en clases, dado que se detecta sobre todo bilirrubina no conjugada, mientras que el resto de las pruebas del hepatograma presenta resultados normales, sin bilirrubinuria. Este cuadro se diferencia de la hemólisis por la ausencia de anemia y reticulocitosis.
El tratamiento es innecesario. Los pacientes deben estar seguros de que no tienen enfermedad hepática.
Hiperbilirrubinemia con derivación primaria
Esta enfermedad benigna familiar poco frecuente se caracteriza por producción excesiva de bilirrubina de marcación temprana (bilirrubina proveniente de la eritropoyesis ineficaz y hemo no hemoglobínico en lugar de proceder del recambio normal de los eritrocitos).
