Hipogonadismo masculino

Para el hipogonadismo primario, los aumentos de hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) son más sensibles que las disminuciones en las concentraciones de testosterona. Las concentraciones de LH y FSH ayudan también a determinar si el hipogonadismo es primario o secundario. Las concentraciones elevadas de estas gonadotrofinas, aun con concentraciones bajas-normales de testosterona, indican hipogonadismo primario, mientras que si son bajas (o más bajas de lo esperado de acuerdo con la concentración de testosterona) indican hipogonadismo secundario. Además, en niños de baja estatura con retraso en la pubertad, la concentración baja de testosterona más las concentraciones bajas de gonadotrofinas pueden ser el resultado de un retraso constitucional de la pubertad. El aumento de FSH en el suero, con concentraciones normales de testosterona y LH, suele aparecer cuando la espermatogénesis está afectada pero la producción de testosterona es normal. A menudo, la causa del hipogonadismo es clínicamente evidente. El hipogonadismo primario no requiere más estudios, aunque algunos médicos realizan una cariotipificación para diagnosticar en forma concluyente el síndrome de Klinefelter.

Las concentraciones totales de testosterona en el suero (o, cuando es posible, de la hormona libre), de FSH y LH se miden de manera simultánea. El valor normal de testosterona total es de 300 a 1.000 ng/dL (10,5 a 35 nmol/L). La concentración de testosterona debe medirse en la mañana (antes de las 10:00 a.m.) para confirmar el hipogonadismo. Debido al aumento de la globulina de unión a las hormonas sexuales (SHBG) con el envejecimiento, la determinación de la concentración de testosterona total es un indicador menos sensible para el hipogonadismo después de los 50 años. Aunque la testosterona sérica libre refleja en forma más exacta la concentración de testosterona funcional, su determinación requiere una diálisis de equilibrio, la cual es técnicamente dificultosa y no siempre está disponible.

Algunos equipos de pruebas disponibles en el comercio, incluida la prueba de testosterona libre análoga, intentan reflejar las concentraciones de testosterona libre en el suero, pero los resultados suelen ser inexactos, especialmente en cuadros (como la diabetes de tipo 2, la obesidad y el hipotiroidismo) que alteran las concentraciones de SHBG. La concentración de testosterona libre puede calcularse a partir de los valores obtenidos para SHBG, albúmina y testosterona; existen herramientas para realizar ese cálculo en Internet. Véase the Free and Bioavailable Testosterone Calculator.

Debido a la naturaleza pulsátil de la secreción de FSH y LH, estas hormonas a menudo han sido medidas en muestras combinadas de 3 extracciones tomadas a intervalos de 20 minutos, pero estas muestras combinadas agregan escasa información clínicamente importante a la de las muestras simples. Las concentraciones de FSH y LH suelen ser ≤ 5 mUI/mL (5 UI/L) antes de la pubertad y entre 5 y 15 mUI/mL (5 y 15 UI/L) en el adulto.

El análisis del semen debe realizarse en todos los hombres que solicitan tratamiento para la infertilidad. En adolescentes y adultos, una muestra de semen obtenida por masturbación después de 2 días de abstinencia brinda un índice excelente de la función de los túbulos seminíferos. Una muestra de semen normal (según estándares de la OMS [World Health Organization [WHO]) tiene un volumen > 1,5 mL, con > 15 millones de espermatozoides/mL, el 50% de los cuales debe tener morfología normal y ser móvil (véase también Trastornos en el semen).

Evaluación en el laboratorio del hipogonadismo masculino

*La testosterona total tiene menor sensibilidad para detectar el hipogonadismo en hombres mayores de 50 años. Si se puede realizar la prueba de testosterona libre y unida débilmente, se miden los niveles. De lo contrario, estos valores se estiman. † Recomendado por algunos médicos. TC = tomografía computarizada; Fe = hierro; FSH = hormona estimulante del folículo; GnRH = hormona liberadora de gonadotrofinas; LH = hormona luteinizante; RM = resonancia magnética.

Como cualquier enfermedad sistémica puede disminuir temporalmente las concentraciones de testosterona, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), el hipogonadismo secundario debe confirmarse con una segunda determinación de estos valores 4 semanas después de la resolución de esa patología. Para confirmar el hipogonadismo secundario en adolescentes, puede tenerse en cuenta la prueba de estimulación con hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Si las concentraciones de FSH y LH aumentan en respuesta a la GnRH intravenosa, la pubertad simplemente está demorada. Si las concentraciones no aumentan, es probable que se trate de un verdadero hipogonadismo.

Para determinar la causa de un hipogonadismo secundario confirmado, deben realizarse pruebas que incluyan la determinación de la prolactinemia (para detectar un adenoma de la hipófisis) y de la saturación de la transferrina (para detectar hemocromatosis). Las imágenes de la silla turca con RM o TC permiten excluir un microadenoma de la hipófisis u otra masa, en hombres con cualquiera de los siguientes cuadros:

• Edad < 60 años sin ninguna otra causa identificada para el hipogonadismo

• Muy baja concentración total de testosterona (< 200 ng/dL [6,94 nmol/L])

• Concentraciones de prolactina elevadas

• Síntomas compatibles con un tumor en la hipófisis (p. ej., dolor de cabeza, síntomas visuales)

Además, si hay signos o síntomas de síndrome de Cushing, se analiza el cortisol libre en una muestra de orina de 24 horas o se realiza una prueba de supresión con dexametasona. Si no se identifican anomalías, el diagnóstico es hipogonadismo secundario adquirido idiopático.

Porque la testosterona exógena deteriora la espermatogénesis, la terapia de reemplazo con testosterona debe evitarse, siempre que sea posible, cuando preocupe la fertilidad posterior (a menos que exista insuficiencia testicular primaria irreversible), incluso en el hipogonadismo secundario. Sin embargo, si la fertilidad posterior no es una preocupación, se puede usar terapia de reposición de testosterona como monoterapia para tratar el hipogonadismo secundario. El tratamiento del hipogonadismo secundario en niños con terapia de reemplazo de gonadotropinas (véase Tratamiento de la infertilidad debida a hipogonadismo) por lo general estimula la producción de andrógenos, así como la espermatogénesis.

La terapia de reemplazo con testosterona se puede administrar a hombres jovenes que

• No tienen signos de pubertad

• Tienen cerca de 15 años de edad

• Se les ha descartado un hipogonadismo secundario

Pueden recibir enantato de testosterona de acción prolongada, en dosis de 50 mg IM 1 vez al mes, durante 4 a 8 meses. Estas dosis bajas producen cierta virilización sin afectar la altura que se alcanzará como adulto. Los adolescentes de más edad con deficiencia de testosterona reciben enantato de testosterona o cipionato de testosterona de acción prolongada, en dosis que se aumentan gradualmente durante 18 a 24 meses, desde 50 hasta 100 y 200 mg IM, cada 1 a 2 semanas. También pueden usarse geles de administración transcutánea, aunque son más costosos, pueden transferirse a otras personas durante el contacto íntimo. Se estima razonable pasar a los adolescentes de más edad a las preparaciones de gel de testosterona con dosis de adultos cuando sus dosis IM han alcanzado el equivalente a 100 a 200 mg cada 2 semanas.

Los adultos con una deficiencia establecida de testosterona pueden beneficiarse con la terapia de reemplazo. El tratamiento hace más lento el avance de la osteopenia, la pérdida de músculo, la inestabilidad vasomotora, la pérdida de la libido, la depresión y ocasionalmente la disfunción eréctil. Los efectos de la testosterona sobre la enfermedad coronaria no se conocen bien. La terapia de reemplazo con testosterona puede mejorar el flujo sanguíneo de las arterias coronarias y puede disminuir el riesgo de enfermedad coronaria. La preocupación de que la terapia de reemplazo con testosterona aumente el riesgo de eventos cardiovasculares se ha planteado en algunos estudios recientes. Sin embargo, un gran cuerpo de expertos ha refutado estas preocupaciones. Las ventajas del tratamiento con testosterona deben sopesarse frente al posible aumento del riesgo cardiovascular para cada paciente individual.

Las opciones para la terapia de reemplazo son

• Gel de testosterona al 1% o 1,62% (5 a 10 g de gel diariamente, que aportan 5 a 10 mg de testosterona)

• Solución axilar transdérmica (60 mg 1 vez al día)

• Pastilla de disolución en la mucosa bucal (30 mg, 2 veces al día)

• Parche de testosterona transdérmica (4 mg 1 vez al día)

• Nueva formulación nasal (un aerosol de 5,5 mg 3 veces al día, en cada fosa nasal)

• Implantes subcutáneos de testosterona (75 mg/gránulo), colocados en 4 a 6 unidades cada 3 a 6 meses

• Enantato o cipionato de testosterona intramuscular (100 mg cada 7 días o 200 mg cada 10 a 14 días); disponible como auto-inyección

El gel de testosterona mantiene las concentraciones fisiológicas de la hormona en sangre de manera más sostenida que los demás tratamientos, pero a veces se prefieren los sistemas de administración IM o con parches debido a su menor costo. Las formulaciones orales se absorben de forma impredecible.

Los posibles efectos adversos de la testosterona y sus análogos son

• Eritrocitosis (particularmente en hombres de más de 50 años que reciben testosterona intramuscular)

• Tromboembolia venosa no relacionada con la eritrocitosis

• Acné

• Ginecomastia

• Bajo recuento de espermatozoides

En muy raras ocasiones puede ocurrir agrandamiento prostático. Se cree que esta es la tasa de crecimiento fisiológico debido a la normalización de la testosterona sérica. Los síntomas obstructivos de la próstata son raros. No se cree que la reposición de testosterona a niveles fisiológicos cause cáncer de próstata nuevo o acelere el crecimiento o la diseminación del cáncer de próstata localizado. Se considera que la terapia de reemplazo con testosterona tiene un efecto mínimo sobre la concentración sérica de antígeno prostático específico (PSA) en hombres con hiperplasia prostática benigna y en hombres con cáncer prostático tratado. Sin embargo, los prospectos de los productos establecen que la terapia de reemplazo con testosterona está contraindicada en hombres con cáncer prostático, y aquellos que tienen un alto riesgo de padecer este cáncer deben recibir asesoramiento y ser controlados cuidadosamente mediante tactos rectales y determinaciones del PSA mientras reciban la terapia de reemplazo con testosterona. Puede ser necesaria una biopsia de la próstata si la elevación del PSA se mantiene después de finalizada la terapia de reemplazo con testosterona. Los hombres con hipogonadismo y cáncer de próstata tratado en forma eficaz o con sospecha de cáncer de próstata actual deben consultar a un experto.

Los hombres que toman suplementos de testosterona deben controlarse periódicamente. El hematocrito y las concentraciones de PSA y testosterona deben medirse cada tres meses durante el primer año de terapia de reemplazo con testosterona, y cada seis meses a partir de entonces. El tacto rectal debe ofrecerse con la misma frecuencia. Si el hematocrito es ≥ 54%, la dosis de testosterona debe disminuirse. Los aumentos significativos en la concentración de PSA son indicación de biopsia de próstata en los hombres que de otra forma serían candidatos al diagnóstico y tratamiento del cáncer prostático.

La esterilidad tiene muchas causas posibles además del hipogonadismo. La infertilidad debida a hipogonadismo primario (FSH elevado) no responde a la terapia hormonal. En ocasiones, los varones con esta patología tienen unos pocos espermazoides intratesticulares que pueden obtenerse con técnicas microquirúrgicas y ser usados para fertilizar un óvulo con técnicas de reproducción asistida (p. ej., inyección intracitoplasmática de espermatozoides).

La infertilidad debida a hipogonadismo secundario generalmente responde a la terapia de reemplazo de gonadotrofinas. Otros síntomas del hipogonadismo secundario mejoran también con la administración de testosterona solamente. Si el hipogonadismo secundario está causado por una enfermedad de la hipófisis, la terapia de reemplazo de gonadotrofinas suele ser exitosa. La terapia comienza con el reemplazo de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante recombinante (FSH). La reposición de la hormona luteinizante se inicia con gonadotropina coriónica humana (hCG) (p. ej., en dosis de 1500 UI subcutáneas 3 veces por semana), con ajustes de la dosis basados en los niveles hormonales posteriores. Para el reemplazo de hormona foliculoestimulante (FSH), que es costoso, se utiliza gonadotrofina menotrópica humana (hMG) o FSH humana recombinante (p. ej., en dosis de 75-150 UI 3 veces a la semana). Las dosis pueden ajustarse a partir de los resultados de pruebas periódicas, con análisis de semen y de concentraciones séricas de FSH, LH, y testosterona. Una vez que se logra un recuento de espermatozoides adecuado, se puede interrumpir la administración de FSH y continuar la monoterapia con hCG.

La mayoría de los pacientes con hipogonadismo secundario debido a un defecto del hipotálamo (p. ej., hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, síndrome de Kallman) recuperan la fertilidad con el tratamiento, a pesar de que los recuentos de espermatozoides son bajos (p. ej., < 5 millones/mL). Cuando el tratamiento con LH y FSH es ineficaz, podría ser más eficaz la terapia de reemplazo pulsátil con hormona liberadora de gonadotropina (cada 2 horas por vía subcutánea con una minibomba programable), aunque no es de acceso tan fácil. La mayoría de los hombres (80 a 90%) responden con éxito a estos regímenes.