Cancer du col de l'utérus

1. 1. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet  155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865

La classification par stades du cancer du col de l'utérus a subi une révision majeure en 2018. Le précédent système de classification par stade de l'International Federation of Obstetrics and Gynecology (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique, ou FIGO) de 2009 ne comprenait que l'examen clinique, la biopsie cervicale et quelques tests supplémentaires pour attribuer le stade. Le système de classification par stade FIGO 2018 permet l'utilisation, lorsqu'elle est disponible, d'une imagerie en coupe transversale (p. ex., échographie, TDM, IRM, tomographie par émission de positrons [PET], PET-CT, IRM-PET) et des résultats chirurgicaux anatomopathologiques pour compléter les signes cliniques à tous les stades. L'imagerie et l'anatomopathologie sont facultatives car elles peuvent ne pas être disponibles dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, où le cancer du col de l'utérus est plus fréquent (2, 3, 4).

Les autres modifications du système de classification 2018 comprennent ce qui suit:

• La propagation horizontale de la tumeur n'est plus considérée comme faisant partie des stades IA1 et IA2.

• Le stade I est subdivisé en 3 sous-groupes en fonction de la taille de la tumeur (IB1 ≤ 2 cm, IB2 > 2 à ≤ 4 cm et IB3 > 4 cm) au lieu de 2 sous-groupes (stades IB1 et IB2, qui utilisaient seulement 4 cm comme valeur seuil).

• Le statut des ganglions lymphatiques fait maintenant partie du système de classification par stades. Les ganglions pelviens positifs sont à présent au stade IIIC1 et les ganglions paraortiques positifs au stade IIIC2. Les micrométastases dans les ganglions lymphatiques sont considérées comme positives; cependant, ces cellules tumorales isolées ne changent pas le stade en III, mais elles doivent être enregistrées. Si les ganglions lymphatiques sont classés comme positifs par l'imagerie, un "r" est ajouté au stade (p. ex., IIIC1r, IIIC2r); s'ils sont classés comme positifs par les résultats de l'anatomopathologie, un "p" est ajouté (IIIC1p, IIIC2p [2, 3, 4]).

Si le stade est supérieur à A2, on réalise en général une TDM ou une IRM abdomino-pelviennes pour mieux déterminer la taille de la tumeur, l'atteinte des paramètres, l'atteinte vaginale et les métastases ganglionnaires. La PET avec TDM (PET/TDM) est souvent utilisée pour vérifier la propagation au-delà du col de l'utérus. Si la PET/TDM, l'IRM ou la TDM ne sont pas disponibles, la cystoscopie, la sigmoïdoscopie, la radio de thorax et l'urographie IV, quand cela est cliniquement indiqué, peuvent être utilisées pour la définition du stade.

Lorsque l'imagerie retrouve des adénomégalies pelviennes ou para-aortiques significatives (> 2 cm), une exploration chirurgicale, habituellement par voie rétropéritonéale, peut être indiquée. Son seul objectif est de réséquer les adénomégalies de sorte que la radiothérapie peut être plus précisément ciblée et plus efficace.

1. 1. Nayar R, Wilbur DC: The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathology, 123: 271–281, 2015. doi:10.1002/cncy.21521

2. 2. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Revised FIGO Staging for Carcinoma of the Cervix Uteri. Int J Gynaecol Obstet 145 (1):129–135, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12749

3. 3. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Corrigendum to “Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri” [Int J Gynecol Obstet 145(2019) 129–135]. Int J Gynaecol Obstet 147(2):279-280, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12969

4. 4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1(Suppl 1):28-44, 2021. doi:10.1002/ijgo.13865

Le traitement du stade IA1 comprend

• Conisation ou hystérectomie simple

Le cancer cervical microinvasif, défini comme stade FIGO IA1 sans invasion de l'espace lymphovasculaire, a un risque < 1% de métastases ganglionnaires et peut être géré de manière conservatoire par conisation en utilisant une procédure d'exérèse par lance diathermique, laser ou bistouri froid. La conisation est indiquée chez les patientes qui souhaitent préserver leur fertilité (pour obtenir, si possible, un prélèvement non fragmenté avec une marge de 3 mm). Un bistouri froid préserve les marges et permet l'évaluation anatomopathologique, mais ne peut pas toujours être utilisé.

Une hystérectomie simple doit être réalisée si les patientes ne sont pas intéressées par la préservation de leur fertilité ou si les marges sont positives après conisation. Si les marges sont positives, une cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles doit être envisagée, et si les patientes désirent préserver la fertilité, une nouvelle conisation est une alternative.

La cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles est une alternative à la lymphadénectomie pelvienne complète en cas de cancer du col de l'utérus à un stade précoce (IA1 avec invasion de l'espace lymphovasculaire, IB1, IB2, ou IIA1) (1) parce que seuls 15 à 20% de ces patientes ont des ganglions positifs. La cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles diminue donc le nombre de lymphadénectomies pelviennes complètes, qui peuvent avoir des effets indésirables (p. ex., lymphœdème, lésions nerveuses).

Pour la cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles, le colorant bleu, le technétium-99 (99Tc) ou le vert d'indocyanine (ICG) est directement injecté dans le col, habituellement à 3 et 9 heures. Pendant l'intervention chirurgicale, les ganglions lymphatiques sentinelles sont identifiés par visualisation directe du colorant bleu, par une caméra pour détecter la fluorescence de l'ICG, ou par une sonde gamma pour détecter le 99Tc. Les ganglions lymphatiques sentinelles sont généralement situés médialement par rapport aux vaisseaux iliaques externes, ventralement par rapport aux vaisseaux hypogastriques, ou dans la partie supérieure de l'espace obturateur.

Un ultrastaging de tous les ganglions lymphatiques sentinelles est effectué pour détecter les micrométastases et les cellules tumorales isolées (maladie de bas volume). Tout ganglion de toute évidence suspect doit être enlevé quel que soit le mappage. En l'absence de cartographie sur un hémipelvis, une lymphadénectomie spécifique au côté est effectuée. Dans le système de classification par stade FIGO de 2018, seules les macrométastases et les micrométastases sont considérées lors de la classification des cas comme IIIC; les cellules tumorales isolées ne modifient pas le stade, elles sont considérées comme pN0.

Les taux de détection de la cartographie lymphatique du ganglion sentinelle sont meilleurs dans le cas des tumeurs de < 2 cm.

Pour le stade IA1 avec invasion de l'espace lymphovasculaire ou stade IA2, les traitements recommandés comprennent

• L'hystérectomie radicale modifiée et la lymphadénectomie pelvienne (avec ou sans cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles)

• Radiothérapie externe pelvienne avec curiethérapie

Les critères utilisés pour déterminer si une radiothérapie pelvienne associée à une chimiothérapie doit être effectuée après une hystérectomie radicale sont les suivants (voir tableau Critères de Sedlis pour la radiothérapie pelvienne externe après hystérectomie radicale):

• Présence d'invasion de l'espace lymphovasculaire

• Profondeur de l'invasion

• Taille de la tumeur

Les patientes qui ont une association de facteurs de risque, tels qu'une grande taille de tumeur (> 4 cm), une invasion stromale profonde (> 1/3) et/ou une invasion de l'espace lymphovasculaire, ont un risque de récidive et de mort allant jusqu'à 30% après chirurgie seule (2, 3).

Les facteurs de risque tels que des marges positives et/ou des ganglions lymphatiques pelviens positifs et/ou une atteinte microscopique du paramètre sont considérés à risque plus élevé. Dans un essai randomisé, les taux de survie à 4 ans estimés chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus au stade IB et de facteurs de risque élevés étaient de 81% chez celles traitées par chimiothérapie et radiothérapie combinées et de 71% chez celles traitées par radiothérapie seule (4, 5).

Pour les stades IB1, IB2 et IIA1, la recommandation standard est

• Hystérectomie radicale à ciel ouvert avec lymphadénectomie pelvienne bilatérale (avec ou sans cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles)

L'hystérectomie radicale comprend la résection de l'utérus (y compris du col de l'utérus), de partie des ligaments cardinaux et utéro-sacrés, des 1 à 2 cm supérieurs du vagin, des ganglions lymphatiques pelviens et des paramètres. Le système de classification Querleu & Morrow décrit 4 types fondamentaux d'hystérectomie radicale selon l'extension latérale de la résection, avec quelques sous-types qui prennent en compte la préservation nerveuse et la lymphadénectomie paracervicale (6).

Les résultats d'un essai randomisé ont montré que la chirurgie minimalement invasive (laparoscopie ou laparoscopie assistée par robot) obtenait une survie globale plus faible et un taux de récidive plus élevé que l'hystérectomie radicale totale abdominale (7). Par conséquent, l'hystérectomie radicale à ciel ouvert est recommandée comme approche appropriée.

Lorsque les patientes ne sont pas considérés comme des candidats idéaux à la chirurgie en raison de comorbidités, une autre option est la radiothérapie pelvienne externe et la curiethérapie avec ou sans chimiothérapie concomitante à base de platine.

Une autre option thérapeutique est l'hystérectomie radicale et la lymphadénectomie pelvienne bilatérale (avec ou sans lymphadénectomie para-aortique), parfois avec radiothérapie adjuvante (voir tableau Critères de Sedlis pour la radiothérapie pelvienne externe après hystérectomie radicale).

Si une dissémination extracervicale est observée pendant une hystérectomie radicale, la procédure doit être interrompue et une radiothérapie post-opératoire avec chimiothérapie concomitante est recommandée pour éviter une récidive locale (8).

Le traitement standard pour les cancers de stades IB3, IIA2, IIB, III et IVA est

• La radiothérapie externe pelvienne avec curiethérapie et chimiothérapie concomitante à base de platine

Pour déterminer l'étendue du champ de rayonnement, les médecins peuvent évaluer la propagation aux ganglions lymphatiques para-aortiques cliniquement (TDM abdominale et/ou IRM) ou chirurgicalement (lymphadénectomie pelvienne et para-aortique). Dans un essai randomisé, les résultats oncologiques ne différaient pas significativement chez les patientes dont le stade IIB à IVA était comparé cliniquement à ceux classés chirurgicalement avant la chimioradiothérapie. Dans cette étude, la classification par laparoscopie semble sûre, ne retarde pas le traitement primaire et aboutit à une augmentation du stade chez 33% des patientes qui ont un cancer du col de l'utérus localement avancé (9).

Lorsque le cancer se limite au col de l'utérus et/ou aux ganglions lymphatiques pelviens, la recommandation standard est

• Radiothérapie externe suivie d'une curiethérapie (implants radioactifs locaux, habituellement du césium) au niveau du col

La radiothérapie peut entraîner des complications graves (p. ex., rectite et cystite radique) et, occasionnellement, des complications tardives (p. ex., sténose vaginale, occlusion intestinale, formation de fistules rectovaginales et vésicovaginales).

La chimiothérapie (cisplatine ou carboplatine) est habituellement administrée de façon concomitante à la radiothérapie, en règle générale pour radiosensibiliser la tumeur.

Bien que les cancers de stade IVA soient habituellement traités par radiothérapie dans un premier temps, une exentération pelvienne (exérèse de tous les organes pelviens) peut être envisagée. Si après la radiothérapie le cancer est toujours présent mais reste limité à la partie centrale du pelvis, l'exentération est indiquée et guérit jusqu'à 40% des patientes. La procédure peut comprendre une dérivation urinaire continente ou non, anastomose antérieure basse sans colostomie ou avec une colostomie descendante avec une épiploplastie de couverture du plancher pelvien (en lambeau en J), et une reconstruction vaginale par lambeau myocutané de gracilis ou de rectus abdominis.

La chimiothérapie est le traitement principal du cancer du col de l'utérus de stade IVB. Les taux de réponse sont d'environ 38% (10).

Dans un essai randomisé, l'ajout de bevacizumab à une chimiothérapie combinée (cisplatine plus paclitaxel ou topotécan plus paclitaxel) a entraîné une amélioration de 3,7 mois de la survie globale médiane chez les patientes atteintes d'un cancer du col utérin récurrent, persistant ou métastatique (11).

Les métastases situées en dehors du champ d'irradiation semblent mieux répondre à la chimiothérapie que celles développées sur un site d'irradiation pelvienne des métastases pelviennes.

Une revue systématique des études observationnelles a inclus 2424 patientes qui ont un stade IVB de cellules épidermoïdes, un adénocarcinome ou un carcinome adénosquameux du col de l'utérus et ont trouvé une survie globale améliorée associée à une radiothérapie pelvienne définitive (≥ 45 Gy) par rapport à la chimiothérapie systémique (avec ou sans irradiation pelvienne palliative) (12).

Les médecins doivent envisager de rechercher une anomalies de la réparation des mésappariements de l'ADN (MMR [mismatch repair]) et une instabilité des microsatellites (MSI [microsatellite instability]), et l'expression de PD-L1 (programmed cell death-ligand 1) et/ou une fusion génique NTRK en cas de cancer du col de l'utérus récurrent, évolutif ou métastatique. Les résultats peuvent permettre de prédire les réponses aux immunothérapies telles que les inhibiteurs de PD-L1.

Peu de traitements de seconde ligne efficaces existent chez les femmes présentant un cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique.

Dans un essai randomisé, contrôlé par placebo, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie a amélioré la survie sans progression et la survie globale en cas de cancer cervical persistant, récurrent ou métastatique (13).

Le tisotumab vedotin a montré une activité antitumorale cliniquement significative et durable avec un profil de sécurité gérable et tolérable chez les femmes qui ont un cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique déjà traité (14).

La chirurgie épargnant la fertilité est une option chez certaines patientes qui ont un cancer du col de l'utérus à un stade précoce (IA1 avec invasion de l'espace lymphovasculaire, IA2, IB1, certains cas d'IB2) et qui souhaitent préserver leur fertilité.

Le traitement chirurgical du cancer du col de l'utérus ne comprend pas d'ovariectomie sauf si les ovaires semblent anormaux. Chez les jeunes patientes opérées, la préservation de l'ovaire est particulièrement importante pour éviter une ménopause précoce. Avant l'irradiation pelvienne, les ovaires peuvent être déplacés en dehors du champ d'irradiation (ovaropexie) pour éviter une exposition toxique. Les patientes doivent être informées des avantages de la préservation de la fonction ovarienne par rapport au risque de métastases ovariennes potentielles. Dans une étude de 3471 patientes qui avaient un cancer du col de stade Ib à IIb traité par hystérectomie radicale, le cancer a métastasé aux ovaires chez 1,5% des patientes (15). Les métastases ovariennes étaient plus fréquentes chez les patientes présentant un adénocarcinome (5,31%) que chez celles présentant un carcinome épidermoïde (0,79%).

Les options chirurgicales de conservation utérine comprennent

• Trachélectomie radicale avec bilan ganglionnaire

• Conisation cervicale

La trachelectomie radicale consiste en l'ablation du col, des paramètres immédiatement adjacents au col, des 2 cm supérieurs du vagin et des ganglions lymphatiques pelviens. L'utérus est conservé et rattaché à la partie supérieure du vagin, préservant le potentiel de fertilité. La candidate pour cette procédure est celle qui a les caractéristiques suivantes:

• Sous-types histologiques tels que carcinome épidermoïde, adénocarcinome ou adénocarcinome épidermoïde (adénosquameux) (pas de carcinome neuroendocrinien ou à petites cellules ou de sarcome)

• Stade IA1/grade 2 ou 3 avec invasion de l'espace lymphovasculaire

• Stade IA2

• Stade IB1

L'invasion du col au-delà et en dessous des segments utérins doit être exclue par l'IRM avant la chirurgie. Les taux de récidive et de décès sont similaires à ceux après une hystérectomie radicale. Les patientes ainsi traitées doivent être accouchées par césarienne. Après une trachélectomie radicale, les taux de fécondité vont de 50 à 70% et le taux de récidive est d'environ 5 à 10%.

La trachélectomie radicale peut être effectuée par chirurgie vaginale, laparotomie, laparoscopie ou chirurgie assistée par robot. On s'est inquiété de l'innocuité de la trachélectomie radicale par des approches minimalement invasives (laparoscopie ou chirurgie assistée par robot) par rapport à la laparotomie. Dans une étude rétrospective de patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus à un stade précoce (≤ 2 cm), la laparotomie par rapport aux approches mini-invasives avait des taux de survie sans maladie comparables à 4,5 ans (16).

En cas de cancer du col de l'utérus à faible risque et à un stade précoce, la conisation avec évaluation ganglionnaire pelvienne peut être une alternative à la trachélectomie radicale. Dans une étude prospective à un seul bras, la chirurgie conservatrice (conisation cervicale ou hystérectomie simple avec évaluation nodale) semblait sûre et réalisable chez les femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus à faible risque et à un stade précoce; le taux de récidive à 2 ans était de 3,5% (17). Des études visant à déterminer le traitement optimal du cancer du col de l'utérus à un stade précoce sont en cours (p. ex., l'essai SHAPE) (18).

Une étude prospective en cours (CONTESSA) évalue le rôle de la chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie de préservation de la fertilité chez les patientes qui ont des tumeurs de 2 à 4 cm et qui souhaitent préserver leur fertilité (19).

1. 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer. Version 1.2023. October 26, 2021. Consulté le 14/07/2023.

2. 2. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 73 (2):177–183, 1999. doi: 10.1006/gyno.1999.5387

3. 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, et al: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: Follow-up of a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (1):169–176, 2006. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.019

4. 4. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18 (8):1606–1613, 2000. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606

5. 5. Monk BJ, Wang J, Im S, et al: Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol 96 (3):721–728, 2005. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.11.007

6. 6. Querleu D, Morrow CP: Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 9 (3):297–303, 2008. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70074-3

7. 7. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al: Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. N Engl J Med 379 (20): 1895–1904, 2018.  doi: 10.1056/NEJMoa1806395

8. 8. Cibula D, Dostalek L, Hillemanns P, et al: Completion of radical hysterectomy does not improve survival of patients with cervical cancer and intraoperatively detected lymph node involvement: ABRAX international retrospective cohort study. Eur J Cancer 143:88–100, 2021. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.037

9. 9. Marnitz S, Tsunoda AT, Martus P, et al: Surgical versus clinical staging prior to primary chemoradiation in patients with cervical cancer FIGO stages IIB–IVA: Oncologic results of a prospective randomized international multicenter (Uterus-11) intergroup study. Int J Gynecol Cancer 30:1855–1861, 2020. doi:10.1136/ijgc-2020-001973

10. 10. Ruengkhachorn I, Leelaphatanadit C, Therasakvichya S, et al: Oncologic outcomes of stage IVB or persistent or recurrent cervical carcinoma patients treated with chemotherapy at Siriraj Hospital: Thailand's largest tertiary referral center. Int J Gynecol Cancer 26(6):1154-1161, 2016. doi:10.1097/IGC.0000000000000712

11. 11. Tewari KS, Sill MW, Long HJ III: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8):734-743, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1309748

12. 12. Viveros-Carreño D, Vieira-Serna S, Grillo-Ardila CF, et al: Definitive pelvic radiotherapy for patients with newly diagnosed stage IVB cervical cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 33(7):1057-1062, 2023. Publié le 3 juillet 2023. doi:10.1136/ijgc-2023-004465

13. 13. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al: Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 385 (20):1856–1867, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2112435

14. 14. Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, et al: Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 22(5):609-619, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00056-5

15. 15. Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, Yamaguchi S, et al: Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 101 (2):234–237, 2006. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.004

16. 16. Salvo G, Ramirez PT, Leitao M, et al: Open vs minimally invasive radical trachelectomy in early-stage cervical cancer: International Radical Trachelectomy Assessment Study. Am J Obstet Gynecol 226 (1):97.e1-97.e16, 2022. doi: 10.1016/j.ajog.2021.08.029

17. 17. Schmeler KM, Pareja R, Aldo Lopez Blanco AL, et al: ConCerv: A prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 31 (10):1317–1325, 2021. doi: 10.1136/ijgc-2021-002921

18. 18. Plante M, Kwon JS, Ferguson et al: An international randomized phase III trial comparing radical hysterectomy and pelvic node dissection (RH) vs simple hysterectomy and pelvic node dissection (SH) in patients with low-risk early-stage cervical cancer (LRESCC): A Gynecologic Cancer Intergroup study led by the Canadian Cancer Trials Group (CCTG CX.5-SHAPE). [abstract taken from J Clin Oncol 41(suppl 17; abstract LBA5511), 2023. doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA5511

19. 19. Plante M, van Trommel NE, Schaafsma M, et al: 2022-RA-678-ESGO CONTESSA/NEOCON-F trial: Assessing the effectiveness and safety of neoadjuvant chemotherapy followed by fertility-sparing surgery in FIGO 2018 stage IB2 cervical cancer. International Journal of Gynecologic Cancer 32:A20, 2022. http://dx.doi.org/10.1136/ijgc-2022-ESGO.45