Un médicament (ou tout traitement médical) ne doit être utilisé que s'il apporte un bénéfice au patient. Le bénéfice prend en compte à la fois si le médicament produit le résultat désiré (efficacité) et le type et la probabilité des effets indésirables (sécurité). Le coût est généralement également équilibré avec le bénéfice (voir Analyse économique des décisions cliniques).
Lorsque de nouveaux médicaments sont développés, ils sont évalués dans des essais cliniques visant à déterminer leur efficacité et leur innocuité.
Essais cliniques des médicaments
Les molécules prometteuses peuvent être identifiées par une méthode de sélection massive (" criblage ou screening ") de centaines ou de milliers de molécules en fonction de leur activité biologique. Dans d'autres cas, la connaissance de la physiopathologie moléculaire spécifique d'une maladie cible permet la conception rationnelle de médicaments via la modélisation informatique ou la modification de substances pharmaceutiques existantes.
L'innocuité des médicaments nouvellement développés est initialement évaluée in vitro lors de recherches précliniques sur des cultures de cellules humaines ou sur des modèles animaux.
La recherche clinique chez l'humain visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité des nouveaux médicaments implique des essais cliniques réalisés en plusieurs phases (voir U.S. Food & Drug Administration: Clinical Research):
La phase 1 évalue la sécurité et le dosage chez l'humain. Des quantités variables de la molécule sont administrées à un petit nombre (souvent 20 à 100) de volontaires sains pour déterminer la posologie à laquelle apparaissent les premiers signes de toxicité.
La phase 2 évalue l'efficacité dans le traitement de la maladie cible ainsi que les effets secondaires. Le composé est administré à un groupe plus important de personnes (jusqu'à plusieurs centaines) pour le traitement de la maladie cible. Un autre objectif est d'établir la relation dose-effet et la gamme de doses optimales.
La phase 3 évalue l'effet thérapeutique du médicament dans des populations plus larges (souvent des centaines à des milliers de personnes), plus hétérogènes atteintes de la maladie cible et compare le médicament avec les traitements existants, un placebo, ou les deux. L'objectif est de vérifier l'efficacité et de détecter les effets indésirables qui ont pu ne pas être observés pendant les phases 1 et 2. Cette phase fournit la majorité des données sur l'innocuité.
La phase 4 (surveillance post-commercialisation, pharmacovigilance) aux États-Unis se produit après que le médicament a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et peut comprendre des études formelles ainsi que des rapports d'effets indésirables. Les essais de phase 4 peuvent détecter des effets indésirables rares ou d'apparition lente, peu susceptibles d'être reconnus dans des études plus petites et de courte durée, incluant uniquement des participants répondant à des critères d'inclusion stricts. Des sous-populations spécifiques (p. ex., femmes enceintes, enfants ou personnes âgées) sont souvent étudiées. Certains médicaments approuvés par la FDA après la phase 3 ont été retirés du marché après la découverte d'effets indésirables graves survenus au cours de la phase 4.
Efficacité et utilité
L'efficacité est la capacité d'une intervention à produire un bénéfice particulier (p. ex., abaisser la tension artérielle) dans des conditions idéales.
L'efficacité est mesurée sous le contrôle d'experts dans un groupe de patients les plus susceptibles d'avoir une réponse à un médicament, p. ex., dans un essai clinique contrôlé.
L'efficacité est la capacité d'une intervention à produire un bénéfice particulier dans un contexte réel.
Un médicament qui est efficace dans les essais cliniques peut ne pas être aussi efficace en utilisation réelle. Par exemple, un médicament peut avoir une grande efficacité dans la réduction de la pression artérielle (PA), mais avoir une faible efficacité car il a de nombreux effets indésirables, de sorte que les patients cessent de le prendre.
Résultats centrés sur le patient
Les critères d'évaluation centrés sur le patient (également appelés critères importants pour le patient) mesurent comment les patients se sentent, fonctionnent ou survivent. Dans les essais cliniques, ce sont les résultats cliniques d'intérêt qui doivent être utilisés pour juger de l'efficacité et de l'efficacité. Ils impliquent un ou plusieurs des éléments suivants:
Prolongation de la vie
Amélioration de la fonction (p. ex., prévention de l'invalidité)
Soulagement des symptômes
Critères intermédiaires et de substitution
Les résultats intermédiaires sont des facteurs représentant une étape dans la chaîne causale entre une exposition (comme un médicament) et une maladie. Ils peuvent inclure des résultats de laboratoire, des résultats d'imagerie ou des mesures physiologiques.
Les critères de substitution sont des résultats intermédiaires utilisés en remplacement des résultats cliniques d'intérêt, souvent parce que les résultats centrés sur le patient peuvent être difficiles à mesurer (1).
Les résultats de substitution sont supposés prédire les résultats réels centrés sur le patient. Par exemple, les médecins supposent généralement que l'abaissement de la pression artérielle permettra d'éviter l'issue centrée sur le patient de décès causés par des complications de l'hypertension non contrôlée (p. ex., due à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral). Cependant, il est concevable qu'un médicament puisse abaisser la pression artérielle, sans diminuer la mortalité. Ainsi, les résultats de substitution sont des mesures de l'efficacité moins appropriées que les résultats centrés sur le patient, mais sont souvent plus faciles à utiliser.
Idéalement, les résultats de substitution doivent se révéler être en corrélation avec les résultats axés sur le patient. Il existe de nombreuses études dans lesquelles une telle corrélation semblait raisonnable sans cependant être réellement présente. Par exemple, le traitement de femmes ménopausées par des œstrogènes et de la progestérone a amélioré le profil lipidique mais n'a pas permis la réduction théoriquement prévue des infarctus du myocarde ou des morts cardiaques. Un autre exemple est celui de certains médicaments antihyperglycémiants oraux réduisent la glycémie et les concentrations de HbA1C, mais ne diminuent pas le risque d'accidents cardiaques. Certains médicaments antihypertenseurs diminuent la PA, mais ne diminuent pas le risque d'accident vasculaire cérébral.
Références sur l'efficacité et l'utilité
1. Christensen R, Ciani O, Manyara AM, Taylor RS. Surrogate endpoints: a key concept in clinical epidemiology. J Clin Epidemiol. 2024;167:111242. doi:10.1016/j.jclinepi.2023.111242
2. Califf RM. Biomarker definitions and their applications. Exp Biol Med. (Maywood). 2018;243(3):213-221. doi:10.1177/1535370217750088
Placebos
Le terme placebo (du latin "je plairai") désignait à l'origine une substance inactive et inoffensive administrée aux patients pour qu'ils se sentent mieux grâce au pouvoir évocateur de la pensée.
Un placebo est utilisé dans un essai clinique comme comparateur du traitement actif. Le terme « placebo » désigne généralement une substance utilisée comme comparateur du médicament étudié, mais peut aussi faire référence à une intervention factice dans les essais de procédures médicales (p. ex., stimulation électrique fictive, procédures chirurgicales simulées).
Les composés placebo, bien qu'ils soient censés être des substances inactives, peuvent néanmoins avoir des effets et sont parfois utilisés comme traitement en pratique clinique.
Effets placebo
Les placebos, bien que physiologiquement inactifs, peuvent être associés à des bénéfices ou des effets indésirables. Ces effets semblent être liés à l'anticipation que l'intervention va agir; l'anticipation d'effets indésirables est parfois appelée effet nocebo. L'effet placebo est typiquement plutôt associé aux réponses subjectives (p. ex., douleur, nausées) plutôt qu'objectives (p. ex., vitesse de cicatrisation des ulcères de jambe, taux d'infection des plaies associées aux brûlures).
L'importance de la réponse à un placebo varie en fonction de nombreux facteurs, dont:
La confiance exprimée par le médecin ("cela va vous faire vous sentir beaucoup mieux" versus "il existe une possibilité que cela puisse aider")
La certitude des croyances du patient (l'effet est plus important lorsque les patients sont sûrs qu'ils reçoivent un médicament actif que lorsqu'ils savent qu'il existe un risque qu'ils reçoivent un placebo)
Le type de placebo (p. ex., les substances injectées ont un effet placebo plus important que celles administrées par voie orale)
Les caractéristiques individuelles ou celles de la population participant à l'essai peuvent influencer la tendance à répondre aux placebos (1, 2).
Utilisation des placebos en essai clinique
De nombreux essais cliniques assignent aléatoirement les participants à un traitement soit par médicament, soit par placebo, afin d'identifier l'effet du traitement; pour être significative, une différence cliniquement et statistiquement significative dans les résultats entre les deux groupes est nécessaire. Dans certaines études, les résultats se sont améliorés à la fois dans les groupes de traitement et de placebo, rendant plus difficile la démonstration de l'efficacité du traitement actif.
Utilisation des placébos en pratique clinique
Aujourd'hui rare, lorsqu'un médecin détermine que son patient présente un trouble léger, auto-limité pour lequel un médicament actif n'existe pas ou n'est pas indiqué (p. ex., pour une sensation de malaise ou de fatigue non spécifiques), un placebo peut être prescrit. Le raisonnement est que le placebo répond aux demandes de traitement des patients sans les exposer à d'éventuels effets indésirables et souvent les fait se sentir mieux, du fait de l'effet placebo ou d'une amélioration spontanée.
Placebos et considérations éthiques
Les participants aux essais cliniques sont informés, dans le cadre du processus de consentement éclairé, qu'ils peuvent recevoir le traitement ou un placebo.
Parfois, la question éthique est de savoir si un placebo doit être administré. Lorsqu'un traitement efficace existe (p. ex., antalgiques opioïdes pour une douleur sévère), il est généralement considéré comme non éthique de priver les participants à l'essai du traitement en leur donnant un placebo; dans de tels cas, un traitement établi est utilisé comme comparateur de l'intervention étudiée.
Quand un placebo est administré en pratique médicale, les patients ne sont pas informés qu'ils reçoivent un traitement inactif. Ce point de vue quant à la tromperie est controversé. Certains estiment que c'est de prime abord contraire à l'éthique et, que si cela était découvert, ce pourrait être préjudiciable à la relation médecin-malade. D'autres suggèrent qu'il est moins éthique de ne pas donner quelque chose qui peut permettre aux patients de mieux se sentir. Donner un traitement actif seulement pour obtenir un effet placebo peut de plus être considéré comme contraire à l'éthique parce que cela expose les patients à des effets indésirables réels (par opposition aux effets indésirables nocebo).
Références sur les placebos
1. Hafliðadóttir SH, Juhl CB, Nielsen SM, et al. Placebo response and effect in randomized clinical trials: meta-research with focus on contextual effects. Trials. 2021;22(1):493. Published 2021 Jul 26. doi:10.1186/s13063-021-05454-8
2. Kern A, Kramm C, Witt CM, Barth J. The influence of personality traits on the placebo/nocebo response: A systematic review. J Psychosom Res. 2020;128:109866. doi:10.1016/j.jpsychores.2019.109866
Sécurité des médicaments
L'effet indésirable médicamenteux (également appelé réaction médicamenteuse indésirable) est une expression générale qui renvoie à un effet non intentionnel d'un médicament qui est indésirable, désagréable ou nocif. Les événements indésirables graves comprennent ceux qui mettent en jeu le pronostic vital ou entraînent une hospitalisation, une invalidité ou des anomalies congénitales.
La sécurité des médicaments est définie par les résultats centrés sur le patient. Les effets indésirables de substitution (p. ex., modification des concentrations des marqueurs sériques) sont souvent utilisés dans les essais cliniques mais doivent idéalement être en corrélation avec les effets indésirables centrés sur le patient.
Des essais cliniques soigneusement conçus pour prouver une efficacité peuvent ne pas identifier des effets indésirables si le temps nécessaire pour développer un effet négatif est plus long que le temps nécessaire pour que les bénéfices se produisent ou si l'effet indésirable est rare. Par exemple, les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent soulager les symptômes du reflux gastro-œsophagien en quelques jours, et leur efficacité peut donc être démontrée par une étude relativement brève. Cependant, une utilisation prolongée a été associée à une malabsorption de la vitamine B12 non détectable lors des essais à court terme. Pour cette raison, et parce que les essais cliniques peuvent exclure certaines populations de patients et certains patients à haut risque, des effets indésirables peuvent ne pas être entièrement reconnus jusqu'à ce qu'un médicament soit largement utilisé en clinique pendant des années.
