Les lipides sont des graisses qui sont absorbées avec les aliments ou synthétisées par le foie. Les triglycérides (TG) et le cholestérol sont les lipides qui ont le plus d'importance en pathologie, mais tous les lipides sont physiologiquement importants.
Le cholestérol est un constituant ubiquitaire des membranes cellulaires, des stéroïdes, des acides biliaires et des molécules de signalisation.
Les triglycérides stockent principalement de l'énergie dans les adipocytes et les cellules musculaires.
Les lipoprotéines sont des structures sphériques hydrophiles qui possèdent des protéines de surface (apoprotéines ou apolipoprotéines) qui sont des cofacteurs et des ligands des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides (voir tableau Principales apoprotéines et enzymes du métabolisme des lipides).
Tous les lipides sont hydrophobes et la plupart du temps insolubles dans le sang, ils doivent donc être transportés dans des lipoprotéines. Les lipoprotéines sont classées selon leur taille et leur densité (elles sont définies comme le ratio entre lipide et protéine) et elles sont importantes car des niveaux élevés de lipoprotéines de faible densité (LDL) et des taux bas de lipoprotéines de haute densité (HDL) sont les principaux facteurs de risque de maladie cardiaque athéroscléreuse.
Une dyslipidémie se définit par une élévation du cholestérol plasmatique et/ou des triglycérides (TG) ou par un taux de cholestérol HDL (HDL-C) bas, anomalies contribuant à l'apparition de l'athérosclérose.
Principales apoprotéines et enzymes du métabolisme des lipides
Composant | Localisation | Fonction |
|---|---|---|
Apoprotéines | ||
Apo AI | HDL | Composante majeure de la particule HDL |
Apo A-II | HDL | Composante de la particule HDL |
Apo A-V | HDL (principalement), VLDL, chylomicrons | Cofacteur LPL pour la lipolyse des triglycérides |
Apo B-100 | VLDL, IDL, LDL, Lp(a) | Ligand du récepteur LDL |
Apo B-48 | Chylomicrons | Composant majeur du chylomicron |
Apo C-II | Chylomicrons, VLDL, HDL | Cofacteur de la LPL |
Apo C-III | Chylomicrons, VLDL, HDL | Inhibe la LPL |
Apo E | Chylomicrons, remnants, VLDL, HDL | Ligand du récepteur LDL |
Apo(a) | Lp(a) | Composante de la Lp(a) et liens à des particules LDL-like |
Enzymes | ||
ABCA1 | Dans les cellules | Contribue au transport intracellulaire du cholestérol vers la membrane |
CETP | HDL | Assure le transfert des esters de cholestérol des HDL vers les VLDL |
LPL | Endothélium | Hydrolyse les triglycérides des VLDL et des chylomicrons pour libérer des acides gras libres |
LCAT | HDL | Estérifie le cholestérol libre pour son transport au sein des HDL |
ABCA1 = ATP-binding cassette transporter A1; apo = apoprotéine; CETP = cholesteryl ester transfer protein (protéine de transfert des esters de cholestérol); HDL = lipoprotéine de haute densité; LDL = lipoprotéine de densité intermédiaire; LCAT = lécithine cholestérol acyltransférase; LDL = lipoprotéines de basse densité; LPL = lipoprotéine lipase; Lp(a) = lipoprotéine (a); TG = triglycérides; VLDL = lipoprotéine de très basse densité. | ||
Physiologie du métabolisme des lipides
Les anomalies de la synthèse, du métabolisme et de la clairance des lipoprotéines, peuvent induire une accumulation de lipides athérogènes dans le plasma et l'endothélium.
Métabolisme des lipides exogènes (alimentaires)
Plus de 95% des lipides alimentaires sont
Triglycérides (TG)
Le reste, environ 5% des lipides alimentaires, sont des
Cholestérol (présent dans les aliments sous forme de cholestérol estérifié)
Vitamines liposolubles
Acides gras libres
Phospholipides
Le métabolisme des triglycérides alimentaires commence dans l'estomac et le duodénum où les triglycérides sont dégradés en monoglycérides et en acides gras libres par la lipase gastrique et la lipase pancréatique au décours d'une émulsification due au péristaltisme vigoureux de l'estomac. Les esters du cholestérol alimentaire sont hydrolysés en cholestérol libre par les mêmes mécanismes.
Les monoglycérides, les acides gras libres et le cholestérol libre sont solubilisés dans l'intestin sous formes de micelles par les acides biliaires et seront ainsi conduits jusqu'aux villosités intestinales pour être absorbées.
Une fois absorbés par l'entérocyte, ils sont réassemblés dans des triglycérides et empaquetés avec le cholestérol dans des chylomicrons, qui sont les plus volumineuses lipoprotéines.
Les chylomicrons transportent les triglycérides et le cholestérol alimentaires des entérocytes vers la circulation sanguine après un passage via le système lymphatique. Dans les capillaires des tissus adipeux et musculaire, l'apoprotéine C-II (apo C-II) située sur les chylomicrons active la lipoprotéine lipase située sur l'endothélium (LPL) pour convertir 90% des triglycérides des chylomicrons en acides gras et en glycérol prélevés par les adipocytes et les cellules musculaires pour production ou stockage de l'énergie.
Les remnants de chylomicrons riches en cholestérol retournent vers le foie où ils sont captés par un processus médié par l'apoprotéine E (apo E).
Métabolisme des lipides endogènes
Les lipoprotéines synthétisées par le foie transportent les triglycérides endogènes et le cholestérol. Les lipoprotéines circulent dans le sang en permanence jusqu'à ce que les triglycérides qu'ils contiennent soient prélevés par les tissus périphériques ou que les lipoprotéines elles-mêmes soient épurées par le foie. Les facteurs stimulant la synthèse hépatique des lipoprotéines entraînent généralement une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie.
Les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) contenant l'apoprotéine B-100 (apo B), synthétisées dans le foie transportent les triglycérides et le cholestérol vers les tissus périphériques. Les VLDL sont le moyen par lequel le foie exporte les triglycérides en excès provenant des acides gras libres plasmatiques et des restes de chylomicrons. La synthèse des VLDL s'accroît avec l'augmentation intrahépatique des acides gras libres, comme lors de régimes riches en graisses et quand un excès de tissu adipeux libère des acides gras libres directement dans la circulation (p. ex., dans l'obésité, le diabète sucré déséquilibré). L'apo C-II située à la surface des VLDL active la LPL en surface de l'endothélium pour hydrolyser les TG en acides gras libres et en glycérol utilisables par les cellules.
Les lipoprotéines de densité intermédiaire (intermediate-density lipoproteins, IDL) résultent de la conversion des VLDL. Les lipoprotéines de densité intermédiaire sont des remnants de VLDL riches en cholestérol qui sont soit éliminés par le foie, soit transformés sous l'effet de la lipase hépatique, en LDL qui contiennent de l'apo B-100.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL), issues du métabolisme des VLDL et des IDL, sont les lipoprotéines les plus riches en cholestérol. Environ 40 à 60% de toutes les LDL sont éliminées par le foie dans un processus médié par l'apo B et les récepteurs hépatiques des LDL. Le reste se fixe soit sur des récepteurs hépatiques aux LDL, soit sur des récepteurs extrahépatiques non LDL (scavenger ou éboueurs). Les récepteurs hépatiques des LDL sont régulés négativement par les apports de cholestérol au foie par les chylomicrons et par les apports de graisses saturées alimentaires; ils peuvent être régulés positivement par une diminution des graisses et du cholestérol alimentaire. Les récepteurs extra-hépatiques "éboueurs", principalement situés sur les macrophages, fixent les LDL qui s'accumulent en excès et qui n'ont pas été traités par les récepteurs hépatiques. Les monocytes migrent dans l'espace sous-endothélial et deviennent des macrophages; ces macrophages incorporeront des LDL oxydées et formeront des cellules spumeuses au sein de plaques athéromateuses.
La taille des particules LDL est variable, de grande et flottante à petite et dense. Les LDL petites et denses sont particulièrement riches en esters de cholestérol et sont associées à des perturbations métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie et la résistance à l'insuline.
Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont initialement des lipoprotéines exemptes de cholestérol qui sont synthétisées dans les entérocytes et dans le foie. Le métabolisme des HDL est complexe, mais un des rôles des HDL est de capter le cholestérol des tissus périphériques et d'autres lipoprotéines et de le transporter là où il est le plus nécessaire, vers d'autres cellules, d'autres lipoprotéines (en utilisant la protéine de transfert des esters de cholestérol [CETP, cholesteryl ester transfer protein]) et le foie (pour la clairance). Leur principal effet est antiathérogène.
L'efflux de cholestérol libre des cellules est médié par l'ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA 1) qui interagit avec l'apoprotéine AI (apo A-I) pour produire des HDL natives. Le cholestérol libre des HDL natives est ensuite estérifié par la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT), produisant des HDL matures. Les taux plasmatiques de HDL peuvent ne pas représenter complètement le transport inverse du cholestérol, et les effets protecteurs de taux de HDL plus élevés peuvent également être dus à des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires.
La lipoprotéine (a) [Lp(a)] est une particule LDL-like qui contient l'apolipoprotéine (a), caractérisée par des régions riches en cystéïne appelées kringles. Une de ces régions étant homologue au plasminogène, il est admis qu'elle inhibe de façon compétitive la fibrinolyse et prédispose ainsi à la thrombose. La Lp(a) peut également favoriser l'athérosclérose directement. Les voies métaboliques de la production et de la clairance de Lp(a) ne sont pas bien caractérisées, mais les taux sont augmentés dans la maladie rénale chronique, en particulier chez les patients dialysés.
