Syndrome de Cushing

Dans certains centres, les tests commencent par une mesure sur 24 heures du cortisol urinaire libre, qui est élevé > 120 mcg/24 heures (> 331 nmol/24 heures) chez presque tous les patients qui ont un syndrome de Cushing. Cependant, de nombreux patients qui ont des élévations du cortisol libre urinaire entre 100 et 150 mcg/24 heures (276 et 414 nmol/24 heures) ont une obésité, une dépression ou des ovaires polykystiques, mais pas de syndrome de Cushing. Les valeurs normales peuvent varier selon le dosage.

Un patient atteint d'un syndrome de Cushing présumé avec une importante élévation du cortisol libre urinaire (> 4 fois la limite supérieure de la normale) a presque certainement un syndrome de Cushing. Deux à 3 recueils normaux permettent habituellement d'exclure le diagnostic. Des taux modérément élevés nécessitent généralement des explorations supplémentaires, comme dans le cas de taux normaux et de forte suspicion clinique.

Une mesure de la valeur matinale de base du cortisol sérique doit également être effectuée (p. ex., 9 heures du matin).

Une autre approche consiste à pratiquer un test de freination à la dexaméthasone qui consiste à administrer 1, 1,5 ou 2 mg de dexaméthasone par voie orale entre 23 heures et 0 heure suivie de la mesure du cortisol plasmatique le lendemain matin à 8 heures ou 9 heures. Chez la majorité des sujets sains, la dexaméthasone freine la sécrétion de cortisol le matin à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), alors qu'en cas de syndrome de Cushing, le cortisol n'est pas (ou insuffisamment) freiné. Le test de freinage faible est plus spécifique mais de même sensibilité et repose sur l'administration de dexaméthasone 0,5 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 2 jours. En général, l'absence de freination du cortisol plasmatique lors du test de freination faible à la dexaméthasone établit le diagnostic de syndrome de Cushing, sauf s'il existe des raisons de suspecter une absorption ou un métabolisme anormal de la dexaméthasone.

Si les résultats des mesures de cortisol libre urinaire et du test de freination à la dexaméthasone ne permettent pas de trancher, le patient peut être hospitalisé afin de mesurer le cortisol sérique à minuit, ce qui est plus susceptible d'établir le diagnostic. Comme alternative, et plus commodément, le patient peut prélever des échantillons salivaires de cortisol et les conserver au réfrigérateur à domicile. Normalement, le cortisol sérique varie de 5 à 25 mcg/dL (138 à 690 nmol/L) le matin (à 6 à 8 heures) et diminue progressivement jusqu'à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) à minuit. Parfois, les patients souffrant d'un syndrome de Cushing ont un taux de cortisol sérique normal le matin, mais ont une perte du rythme nycthéméral de sécrétion du cortisol, ainsi le taux de cortisol plasmatique à minuit reste élevé et la sécrétion totale de cortisol des 24 heures peut être augmentée. Les valeurs normales du taux de cortisol salivaire à minuit varient selon le test de dosage.

Le cortisol plasmatique peut être faussement élevé chez les patients qui ont une augmentation congénitale de la globuline liant les corticostéroïdes (corticosteroid-binding globulin) ou chez ceux recevant des œstrogènes, mais le rythme nycthéméral reste normal chez ces patients.

L'ACTH est dosée pour préciser l'étiologie du syndrome de Cushing. Des taux indétectables suggèrent une cause surrénalienne primaire. Des taux élevés évoquent une cause hypophysaire ou une source ectopique. Si l'ACTH est détectable, des tests dynamiques permettent de différencier une maladie de Cushing d'un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH, qui est plus rare.

En réponse au test de freinage fort à la dexaméthasone (2 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 48 heures), à 9 heures du matin le cortisol plasmatique diminue de > 50% chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing mais ne diminue que rarement chez ceux présentant un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH. Inversement, l'ACTH et le cortisol augmentent en réponse à la desmopressine (10 mcg IV, les critères varient) chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing, mais très rarement en cas de syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH (voir tableau Tests diagnostiques dans le syndrome de Cushing). La corticotropin-releasing hormone (CRH) provoque une augmentation similaire de l'ACTH et du cortisol et a été utilisée dans des tests diagnostiques; cependant, sa disponibilité est limitée.

Une approche alternative à la localisation, qui est plus précise mais plus invasive, est de sonder les deux veines pétreuses (qui drainent l'hypophyse) et de mesurer l'ACTH dans ces veines 5 min après un bolus de 10 mcg de desmopressine IV. Un rapport ACTH central sur ACTH périphérique > 3 est en faveur d'une maladie de Cushing, alors qu'un rapport < 3 oriente vers une sécrétion ectopique.

L'imagerie hypophysaire est réalisée lorsque le taux d'ACTH et les tests dynamiques évoquent une cause hypophysaire; l'IRM avec injection de gadolinium est l'examen le plus précis, mais certains micro-adénomes sont visibles sur la TDM. Si les examens sont en faveur d'une cause non hypophysaire, l'imagerie repose sur la TDM à haute résolution du thorax, du pancréas et des surrénales; une scintigraphie ou PET scan à l'octréotide radio-marqué; ou, de préférence, le Gallium-68 dotatate et parfois un PET scan au fludéoxyglucose (FDG). Un prélèvement de sinus pétreux peut être nécessaire pour différencier les sources hypophysaires des sources ectopiques.

Chez l'enfant présentant une maladie de Cushing, les tumeurs hypophysaires sont très petites et peuvent ne pas être détectées sur l'IRM. Le cathétérisme des sinus pétreux est particulièrement utile dans cette situation. L'IRM est préférable à la TDM chez la femme enceinte pour éviter l'exposition du fœtus aux radiations.

Les tumeurs hypophysaires synthétisant de l'ACTH en excès sont opérées ou traitées par radiothérapie. Si aucune tumeur n'est visible sur l'imagerie mais que l'origine hypophysaire est très probable, une hypophysectomie subtotale peut être réalisée. Chez les patients jeunes (y compris les enfants et les adolescents), en cas d'échec de la chirurgie on peut proposer une radiothérapie de l'hypophyse, délivrant 45 Gy (gray). Cependant, chez l'enfant, l'irradiation affecte constamment la sécrétion d'hormone de croissance et induit parfois une puberté précoce. Dans des centres spécialisés, un faisceau focalisé de radiothérapie peut être administré en une seule dose (radiochirurgie). Comme alternative, la thérapie par faisceau de protons peut être utilisée si elle est disponible. La réponse à l'irradiation est parfois retardée de plusieurs années, mais la réponse est plus rapide chez l'enfant.

Des études suggèrent que les cas bénins de maladie persistante ou récidivante peuvent tirer profit de médicaments qui suppriment la sécrétion d'ACTH, dont l'analogue de la somatostatine, le pasiréotide et la cabergoline un agoniste de la dopamine. Cependant, l'hyperglycémie est un effet indésirable significatif du pasiréotide. Une alternative est le blocage des récepteurs des corticostéroïdes par la mifépristone. La mifépristone, un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes, augmente le cortisol sérique, mais bloque les effets des corticostéroïdes et peut provoquer une hypokaliémie.

La surrénalectomie bilatérale est réservée aux patients présentant un hypercortisolisme qui ne répondent pas à l'exploration (avec une éventuelle adénomectomie) ou à l'irradiation hypophysaires ou aux patients chez qui la chirurgie n'a pas fonctionné ou chez qui la radiothérapie est contre-indiquée. La surrénalectomie bilatérale nécessite un traitement substitutif à vie.

Les tumeurs de la corticosurrénale sont traitées chirurgicalement. Une supplémentation par cortisol est nécessaire pendant et après l'intervention chirurgicale, car le cortex surrénalien non tumoral de ces patients est atrophique ou inactif.

Les adénomes bénins sont opérés par voie laparoscopique.

En cas d'hyperplasie multinodulaire des surrénales, une surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire, mais dans certains cas, l'ablation de la surrénale seule est efficace. Même après une surrénalectomie supposée totale, on peut observer chez quelques patients une réactivation fonctionnelle.

Le traitement du syndrome de Cushing paranéoplasique repose sur l'exérèse de la tumeur non hypophysaire qui produit de l'ACTH. Dans certains cas cependant, la tumeur est très étendue et ne peut être enlevée. Les inhibiteurs des enzymes surrénaliennes, tels que la métopirone 500 mg par voie orale 3 fois/jour (et jusqu'à une dose totale de 6 g/jour), permettent habituellement de contrôler les troubles métaboliques graves (p. ex., hypokaliémie). Le kétoconazole 400 à 1200 mg par voie orale et le lévocétoconazole jusqu'à 1200 mg/jour en doses fractionnées bloquent également la synthèse des corticostéroïdes, bien qu'ils puissent entraîner une toxicité hépatique, un allongement de l'intervalle QT induisant des dysrythmies ventriculaires et des symptômes addisoniens (p. ex., faiblesse, fatigue, hypotension orthostatique, hyperpigmentation).

La mifépristone peut également être utile dans le traitement du syndrome de l'ACTH ectopique; cependant, parce qu'il bloque l'action du cortisol mais ne diminue pas les taux sériques, le suivi de son utilisation peut être problématique.

En cas d'urgence, l'étomidate parentéral peut entraîner une chute rapide du cortisol sérique, mais son utilisation nécessite une surveillance attentive.

Dans le cas d'un carcinoïde disséminé produisant de l'ACTH ou d'une autre tumeur neuroendocrine, une surrénalectomie bilatérale peut être indiquée.

Parfois, les tumeurs sécrétant de l'ACTH ectopique répondent aux analogues de somatostatine à longue durée d'action (p. ex., octréotide et/ou autres), bien que l'administration pendant > 2 ans nécessite une surveillance étroite, en raison des risques de gastrite modérée, de calculs vésiculaires, d'angiocholite et de malabsorption.

Le syndrome de Nelson se produit lorsque la glande pituitaire continue à se développer après une surrénalectomie bilatérale, ce qui provoque une augmentation marquée de la sécrétion d'ACTH et de ses précurseurs, ce qui entraîne de graves hyperpigmentations. Il survient chez environ 20-25% des patients après surrénalectomie (1). Le risque est probablement réduit si le patient est traité par une radiothérapie hypophysaire prophylactique au moment de la surrénalectomie, mais la plupart des centres effectuent simplement une TDM de l'hypophyse à intervalles fréquents avec une évaluation régulière des taux d'ACTH.

Bien que l'irradiation puisse prévenir la poursuite de la croissance de l'hypophyse, l'hypophysectomie reste nécessaire chez de nombreux patients. Les indications de l'hypophysectomie sont les mêmes que pour toute tumeur hypophysaire: une augmentation de taille telle qu'elle refoule les structures voisines, entraînant des anomalies du champ visuel, une compression de l'hypothalamus ou d'autres complications.

Une radiothérapie peut être administrée si elle n'a pas été administrée au moment de la surrénalectomie bilatérale. En cas de radiochirurgie ou radiothérapie ciblée, l'irradiation est délivrée en une seule fraction lorsque la radiothérapie externe conventionnelle a déjà été réalisée, à condition que la lésion soit à une distance suffisante du nerf optique et du chiasma.

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088