La maladie de Wilson entraîne une accumulation de cuivre dans le foie et dans d'autres organes. Des symptômes hépatiques ou neurologiques se développent. Le diagnostic repose sur un taux sérique abaissé de céruléoplasmine, une excrétion urinaire élevée de cuivre et parfois sur la biopsie hépatique. Le traitement repose sur un régime pauvre en cuivre et des médicaments comme la pénicillamine ou la trientine.
(Voir aussi Revue générale des carences en minéraux et intoxication par les minéraux.)
La maladie de Wilson est un trouble du métabolisme du cuivre qui touche les hommes et les femmes; 1 personne sur 30 000 en est atteinte. Les personnes atteintes sont homozygotes pour le gène récessif muté, situé sur le chromosome 13. Les porteurs hétérozygotes, qui constituent environ 1,1% de la population, sont asymptomatiques.
Physiopathologie de la maladie de Wilson
Le défaut génétique de la maladie de Wilson perturbe le transport du cuivre. Le trouble du transport, qui commence à la naissance, diminue la sécrétion de cuivre dans la bile, provoquant ainsi une surcharge en cuivre et une accumulation dans le foie. Le trouble du transport perturbe également l'incorporation de cuivre dans la protéine transporteuse du cuivre, la céruléoplasmine, diminuant ainsi les taux sériques de céruléoplasmine.
Une fibrose hépatique se développe, induisant à terme une cirrhose. Le cuivre diffuse du foie vers le sang puis vers les autres tissus. Il détruit principalement le cerveau mais lèse également les reins et les organes génitaux et induit une anémie hémolytique. Du cuivre se dépose autour de la membrane de la cornée et au bord de l'iris, provoquant l'apparition d'anneaux de Kayser-Fleischer. Les anneaux semblent entourer l'iris.
Symptomatologie de la maladie de Wilson
Les symptômes de la maladie de Wilson se développent généralement entre 5 et 35 ans, mais peuvent se développer de l'âge de 2 à 72 ans.
Dans presque la moitié des cas, en particulier chez l'adolescent, le premier symptôme est
Hépatite aiguë, chronique active, ou fulminante
Mais l'hépatite peut se développer, à tout moment.
Chez environ 40% des patients, en particulier chez le jeune adulte, les premiers symptômes reflètent une
Atteinte du système nerveux central
Les troubles moteurs sont fréquents avec une symptomatologie qui associe de manière variable des tremblements, une dystonie, une dysarthrie, une dysphagie, une chorée, une hypersialorrhée et une incoordination. Les signes du système nerveux central sont parfois des anomalies comportementales ou cognitives.
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Chez 5 à 10% des patients, le premier symptôme est la découverte fortuite d'un anneau ou croissant de Kayser-Fleischer de couleur dorée ou verdâtre (dû aux dépôts de cuivre dans la cornée) ou encore une aménorrhée, des avortements répétés ou une hématurie.
Diagnostic de la maladie de Wilson
Examen à la lampe à fente pour mettre en évidence les anneaux de Kayser-Fleischer
Céruléoplasmine sérique, parfois cuivre sérique et excrétion urinaire du cuivre des 24 heures
Parfois, confirmation par test de provocation à la pénicillamine ou par la biopsie hépatique
La maladie de Wilson doit être suspectée chez toute personne de < 40 ans qui présente l'un des symptômes suivants:
Trouble hépatique, neurologique ou psychiatrique inexpliqué
Une augmentation inexpliquée persistante des transaminases hépatiques
Un parent, enfant ou cousin atteint de la maladie de Wilson
Une hépatite fulminante
En cas de suspicion de maladie de Wilson, il est nécessaire d'effectuer un examen à la lampe à fente pour rechercher les anneaux de Kayser-Fleischer et de mesurer les taux sériques de céruléoplasmine et l'excrétion urinaire du cuivre des 24 heures. Les taux sériques de cuivre peuvent être mesurés, mais les taux de céruléoplasmine sont généralement suffisants. Les transaminases sont également souvent mesurées; des taux élevés sont compatibles avec le diagnostic.
Anneaux de Kayser-Fleischer
Les anneaux de Kayser-Fleischer associés à des troubles neurologiques ou à une réduction de la céruléoplasmine sont presque pathognomoniques de la maladie de Wilson. Rarement, ces anneaux sont observés dans d'autres troubles hépatiques (p. ex., atrésie des voies biliaires, cirrhose biliaire primitive), mais les taux de céruléoplasmine sont normaux.
Céruléoplasmine
La céruléoplasmine sérique (normalement 20 à 35 mg/dL [200-350 mg/L]) est habituellement basse dans la maladie de Wilson mais peut être normale. Elle peut également être basse chez les porteurs hétérozygotes et ceux présentant d'autres troubles hépatiques (p. ex., hépatite virale, maladie du foie provoquée par l'alcool ou des drogues/médicaments). Un niveau bas de céruléoplasmine associé à un anneau de Kayser-Fleischer permet de poser le diagnostic. De plus, un niveau < 5 mg/dL (< 50 mg/L) est très évocateur indépendamment des signes cliniques.
Cuivre sérique
Les taux sériques de cuivre sont parfois mesurés; cependant, ils peuvent être élevés, normaux ou bas.
Excrétion urinaire du cuivre
Dans la maladie de Wilson, l'excrétion urinaire sur 24 heures du cuivre (normalement, ≤ 30 mcg/jour) est habituellement > 100 mcg/jour. Si la céruléoplasmine sérique est basse et l'excrétion urinaire de cuivre élevée, le diagnostic est clair. Lorsque les taux sont incertains, la mesure de l'excrétion urinaire du cuivre après administration de pénicillamine (test à la pénicillamine) peut confirmer le diagnostic; ce test n'est généralement pas pratiqué chez l'adulte parce que les valeurs seuils ne sont pas formellement établies.
Biopsie hépatique
Dans les cas douteux (p. ex., transaminases élevées, pas d'anneaux de Kayser-Fleischer, valeurs indéterminées de la céruléoplasmine et du cuivre urinaire), le diagnostic est fait par la biopsie hépatique pour mesurer la concentration de cuivre hépatique. Cependant, on peut se trouver en présence de résultats faussement négatifs, du fait d'une erreur de prélèvement (due à de grandes variations des concentrations de cuivre dans le foie) ou de la présence d'une hépatite fulminante (responsable d'une nécrose qui libère de grandes quantités de cuivre).
Dépistage de la maladie de Wilson
Le traitement précoce étant plus efficace, le dépistage est indiqué chez tous les proches (fratrie, cousins, parents) atteints de la maladie de Wilson. Le dépistage comprend un examen à la lampe à fente, des examens fonctionnels hépatiques et la mesure du cuivre sérique, de la céruléoplasmine et de l'excrétion de cuivre dans les urines de 24 heures. Si l'un des examens est anormal, on effectue une biopsie hépatique pour mesurer la concentration hépatique de cuivre.
Les nourrissons ne doivent pas être soumis au dépistage avant l'âge de 1 an car la quantité de céruléoplasmine est basse au cours des premiers mois de vie. Les enfants de < 6 ans qui présentent des résultats normaux doivent être retestés 5 à 10 ans plus tard.
Un test génétique est à l'étude.
Traitement de la maladie de Wilson
Pénicillamine ou trientine
Régime à faible teneur en cuivre
En entretien, traitement à vie à la pénicillamine ou à la trientine à faible dose, ou zinc par voie orale
Un traitement continu, à vie de la maladie de Wilson, est obligatoire même lorsque le patient est asymptomatique. Un régime alimentaire diététique pauvre en cuivre (p. ex., éviter le foie-de-bœuf, les noix de cajou, les haricots à œil noir, les jus de légumes, les coquillages, les champignons et le cacao) et l'utilisation de pénicillamine, de trientine, et parfois de zinc par voie orale peuvent éviter l'accumulation de cuivre. La teneur en cuivre de l'eau potable doit être contrôlée, et on doit conseiller de ne pas prendre des suppléments de vitamines ou de minéraux contenant du cuivre.
La pénicillamine est le plus souvent utilisée comme chélateur mais a une toxicité importante (p. ex., fièvre, éruption cutanée, neutropénie, thrombopénie, protéinurie). Une réactivité croisée peut être observée en cas d'allergie à la pénicilline. La pyridoxine 25 mg par voie orale 1 fois/jour est administrée en association à la pénicillamine. Parfois, l'utilisation de pénicillamine est associée à une aggravation des symptômes neurologiques.
Les adultes reçoivent 750 à 1500 mg de pénicillamine en quatre doses fractionnées. La dose qui produit une excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures > 2 mg/jour doit être administrée pendant 3 mois. Par la suite, des ajustements de dose peuvent être fonction de l'excrétion urinaire de cuivre et du taux de cuivre sérique libre. Une dose d'entretien appropriée doit induire un taux de cuivre sérique libre < 10 mcg/dL. La pénicillamine doit être administrée 1 heure avant ou 2 heures après les repas car la nourriture inhibe son absorption.
Chez l'enfant, la dose d'entretien habituelle est de 20 mg/kg/jour arrondie aux 250 mg les plus proches et administrée en 2 ou 3 doses fractionnées; la dose maximale est de 1000 mg/jour, les ajustements de dose sont basés sur l'excrétion urinaire du cuivre sur 24 heures et des taux sériques de cuivre libre similaires à ceux recommandés pour les adultes.
Le chlorhydrate de trientine, qui est également un médicament chélateur, est une alternative thérapeutique à la pénicillamine. Les doses de la formulation en gélules sont de 375 à 750 mg par voie orale 2 fois/jour ou 250 à 500 mg par voie orale 3 fois/jour (750 à 1500 mg/jour).
L'acétate de zinc 50 mg par voie orale 3 fois/jour peut réduire l'absorption intestinale du cuivre et éviter l'accumulation de cuivre chez les patients qui ne tolèrent pas la pénicillamine ou la trientine ou qui présentent des symptômes neurologiques insensibles aux autres médicaments. (ATTENTION: la pénicillamine ou la trientine ne doivent pas être prises en même temps que le zinc puisque chacune peut se lier au zinc, formant un composé dénué d'effet thérapeutique.)
Une mauvaise observance à long terme de la thérapie médicamenteuse est fréquente. Après 1 à 5 ans de traitement, une baisse des doses d'entretien peut être envisagée. Un suivi régulier par un hépatologue est recommandé.
La transplantation hépatique peut être salvatrice en cas de maladie de Wilson et d'insuffisance hépatique fulminante ou d'insuffisance hépatique sévère réfractaire aux médicaments.
Pronostic de la maladie de Wilson
Le pronostic de la maladie de Wilson est habituellement bon, sauf en cas de maladie avancée avant le début du traitement.
Non traitée, la maladie de Wilson est mortelle, habituellement avant l'âge de 30 ans.
Points clés
La maladie de Wilson est un trouble autosomique récessif rare dans lequel le cuivre s'accumule dans divers organes.
La maladie se manifeste pendant l'enfance ou à l'âge adulte, généralement entre 5 et 35 ans.
Suspecter le trouble en cas d'antécédents familiaux de maladie hépatique ou inexpliquée, neurologiques, ou d'anomalies psychiatriques (dont des taux de transaminases élevées).
Confirmer le diagnostic d'abord par un examen à la lampe à fente (pour rechercher les anneaux de Kayser-Fleischer) et une mesure des taux sériques de céruléoplasmine (qui sont bas) et l'excrétion urinaire du cuivre des 24 heures (qui est élevée).
Conseiller aux patients de suivre un régime alimentaire pauvre en cuivre, et les traiter par la pénicillamine, la trientine, ou, si ces médicaments sont mal tolérés ou inefficaces, par du zinc par voie orale.
