Tratamiento antirretroviral de la infección por HIV

Se utilizan varias clases de antirretrovirales en la TAR (véase tabla Antirretrovirales). Dos clases inhiben la entrada del HIV, y las otras inhiben una de las 3 enzimas del HIV necesarias para replicarse dentro de las células humanas; 3 clases inhiben la transcriptasa inversa mediante el bloqueo de su actividad de DNA polimerasa dependiente de RNA y de DNA.

• Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa se fosforilan para convertirse en metabolitos activos que compiten para incorporarse en el DNA viral. Estos fármacos inhiben a la enzima transcriptasa reversa del HIV en forma competitiva y detienen la síntesis de las cadenas de DNA.

• Los inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa inhiben a la enzima transcriptasa reversa del HIV en forma competitiva igual que los inhibidores nucleósidos, pero no requieren fosforilación inicial.

• Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa se unen en forma directa a la enzima transcriptasa reversa.

• Los inhibidores de la proteasa inhiben a la enzima proteasa viral, que es crucial para la maduración de los viriones inmaduros del HIV tras su desprendimiento de las células huésped.

• Los inhibidores de la entrada, a veces denominados inhibidores de la fusión, interfieren sobre la unión del HIV a los receptores CD4+ y a los correceptores de quimiocinas, lo que resulta necesario para que el HIV ingrese en las células. Por ejemplo, los inhibidores de CCR-5 bloquean al receptor de CCR-5.

• Los inhibidores posadherencia se unen al receptor CD4 y evitan que el HIV (que también se une al receptor CD4) ingrese a la célula.

• Los inhibidores de la transferencia de las cadenas de integrasa evitan que el ADN del HIV (Virus de inmunodeficiencia humano) se integre en el ADN humano.

• Los inhibidores de la unión se fijan directamente a la glucoproteína 120 de la envoltura viral (gp120), cerca del sitio de unión a CD4+, lo que bloquea el cambio conformacional necesario para la interacción inicial entre el virus y los receptores de superficie en las células CD4 y, por lo tanto, impide la unión y la entrada en las células T del huésped y en otras células inmunitarias.

• Los inhibidores de la cápside interfieren con la cubierta proteica (cápside del HIV) que protege el material genético del HIV y las enzimas necesarias para la replicación.

A menudo se requieren combinaciones de 2, 3, o 4 fármacos de diferentes clases para suprimir completamente la replicación del HIV silvestre. Los fármacos específicos se eligen basándose en lo siguiente:

• Efectos adversos anticipados

• Simplicidad del régimen

• Condiciones concomitantes (p. ej., disfunción hepática o renal)

• Otros medicamentos que se toman (para evitar interacciones con otros medicamentos)

Con el fin de lograr un máximo cumplimiento, los médicos deben elegir un régimen accesible tanto desde el punto de vista económico como de la tolerancia, con dosis 1 vez al día (preferible) o 2 veces al día. Las guías de los grupos de expertos para iniciar, seleccionar, cambiar, y suspender el tratamiento y los problemas especiales en relación con el tratamiento de las mujeres y los niños cambian con regularidad y se actualizan en el U.S. Department of Health and Human Services website, HIVinfo.NIH.gov.

En la actualidad se utilizan ampliamente comprimidos que contienen combinaciones fijas de ≥ 2 fármacos, para simplificar los regímenes y mejorar su cumplimiento.

Se pueden emplear comprimidos que contengan combinaciones fijas de un fármaco con cobicistat, que es un potenciador farmacocinético desprovisto de actividad anti-HIV para aumentar la cantidad de medicamento con actividad contra HIV en la sangre.

Los efectos adversos de los comprimidos combinados son los mismos que los de los fármacos individuales que incluyen.

Este régimen consta de 2 antirretrovirales con una formulación de tipo suspensión de acción prolongada: rilpivirina, un NNRTI (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) y el inhibidor de la integrasa cabotegravir. El régimen puede administrarse a través de una inyección intramuscular cada 2 meses. Los pacientes que desean considerar este régimen inyectable deben ser adultos infectados por HIV que se encuentran en un régimen estable y han logrado la supresión viral (carga viral de HIV-1 < 50 copias por mililitro) sin antecedentes de fracaso del tratamiento y sin resistencia conocida o sospechada a rilpivirina o cabotegravir. A menudo se excluyen los pacientes con infección por hepatitis B activa, porque este régimen no actúa contra la hepatitis B. Los pacientes a menudo comienzan su tratamiento con cabotegravir y rilpivirina por vía oral durante 4 semanas para evaluar la tolerancia al fármaco. Los efectos adversos frecuentes son dolor en el sitio de la inyección, febrícula y cefaleas. Las reacciones de hipersensibilidad posinyección son raras. Este régimen inyectable de acción prolongada sigue siendo de uso limitado en partes del mundo con mayor carga de HIV.

Las interacciones entre antirretrovirales pueden aumentar o disminuir la eficacia.

Por ejemplo, se puede aumentar la eficacia mediante la combinación de una dosis subterapéutica de ritonavir (100 mg 1 vez al día) con otro inhibidor de la proteasa (p. ej., darunavir, atazanavir). El ritonavir inhibe a la enzima hepática que metaboliza a otros inhibidores de la proteasa. Al reducir la depuración de otros inhibidores de la proteasa administrados en dosis terapéuticas, el ritonavir aumenta las concentraciones de estos, mantiene esas concentraciones durante más tiempo, disminuye el intervalo entre dosis y aumenta la eficacia. Otro ejemplo es la combinación de lamivudina (3TC) con zidovudina (ZDV). Su empleo como monoterapia estimula rápidamente el desarrollo de resistencia, pero la mutación asociada con la resistencia al 3TC aumenta la susceptibilidad del HIV a la ZDV. En consecuencia, cuando se administran juntos, estos fármacos actúan en forma sinergística.

Por el contrario, la combinación de ciertos antirretrovirales (p. ej., ZDV y estavudina [d4T]) puede disminuir la eficacia de cada medicamento por separado. Sin embargo, estas combinaciones ya no se utilizan en la práctica clínica.

La combinación de fármacos a menudo aumenta el riesgo de que cualquiera de los fármacos tenga un efecto adverso. Los posibles mecanismos incluyen los siguientes:

• Metabolismo hepáticos de los inhibidores de la proteasa por el citocromo P-450: el resultado es una disminución del metabolismo (con aumento de las concentraciones) de otros fármacos.

• Toxicidades aditivas: por ejemplo, combinación de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa de primera generación, como stavudine (d4T) y didanosina (ddI), que aumentan la probabilidad de que se produzcan efectos metabólicos adversos y neuropatía periférica. Además, el uso de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) en un régimen reforzado con ritonavir aumenta los niveles plasmáticos de tenofovir disoproxil y, en pacientes susceptibles con ciertas comorbilidades, causa disfunción renal.

Muchos fármacos pueden interferir con los antirretrovirales. El bictegravir coformulado está contraindicado cuando se administra junto con un tratamiento antituberculoso que contiene rifampicina o rifabutina. Los niveles de bictegravir descienden demasiado debido al efecto inductor de la rifampicina/rifabutina y aumentan el riesgo de insuficiencia viral por HIV. También pueden ocurrir interacciones con hierbas o suplementos, por ejemplo, la hierba de San Juan puede mejorar el metabolismo de los inhibidores de la proteasa y los NNRTI (por las siglas en inglés de Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) y, por lo tanto, disminuir las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la proteasa y NNRTI. Por lo tanto, las interacciones siempre deben ser controladas antes de comenzar cualquier medicamento nuevo (véase Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug-Drug Interactions) [Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados por VIH-1: interacciones fármaco-fármaco].

Los antirretrovirales pueden provocar efectos adversos significativos (véase tabla Antirretrovirales). Algunos de estos efectos, sobre todo la anemia, la hepatitis, la insuficiencia renal, la pancreatitis y la intolerancia a la glucosa, pueden detectarse con análisis de sangre antes de que causen síntomas. Los pacientes deben evaluarse de manera regular, tanto por la clínica como con pruebas de laboratorio apropiadas (hemograma completo; pruebas en sangre para detectar hiperglucemia, hiperlipidemia, lesión hepática y pancreática y función renal; análisis de orina), en especial después de administrar fármacos nuevos o del desarrollo de síntomas de etiología dudosa.

Los efectos metabólicos consisten en síndromes interrelacionados caracterizados por redistribución grasa, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. La grasa subcutáneoa suele redistribuirse de la cara y de los miembros al tronco, cuello, mamas y abdomen, efecto estético que puede estigmatizar y afectar a los pacientes llamada lipodistrofia. El relleno de los surcos faciales profundos residuales con inyecciones de colágeno o de ácido poliláctico puede ser beneficioso.

El aumento de peso, la obesidad central, la hiperlipidemia y la resistencia a la insulina, que en conjunto constituyen el síndrome metabólico, aumentan el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y demencia.

Los antivirales de todas las clases pueden contribuir a producir estos efectos metabólicos, pero los inhibidores de la proteasa son los que están involucrados más claramente. Algunos fármacos de la terapia antirretroviral más antigua, como ritonavir y d4T, a menudo producen efectos metabólicos. Otros, como tenofovir disoproxil fumarato, etravirina, atazanavir o darunavir (incluso cuando está combinado con dosis bajas de ritonavir), raltegravir y maraviroc, parecen ejercer efectos escasos o mínimos sobre la lipidemia.

Los mecanismos que ocasionan los efectos metabólicos parecen ser múltiples, como la toxicidad mitocondrial. El riesgo de que aparezcan efectos metabólicos (máximo con los inhibidores de la proteasa) y toxicidad mitocondrial (máximo con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa) varía según la clase y dentro de cada clase de fármacos (p. ej., entre los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, es máximo en el d4T).

Los efectos metabólicos dependen de la dosis y suelen comenzar durante el primero o los primeros 2 años del tratamiento. La acidosis láctica es infrecuente pero puede ser letal.

El hígado graso no alcohólico se reconoce cada vez con mayor frecuencia en pacientes que viven con HIV. Ciertos medicamentos antirretrovirales de primera generación causaron esteatosis y, a medida que disminuyó su uso, la incidencia de esteatosis se redujo. No obstante, incluso con los medicamentos antirretrovirales de última generación, parece existir cierto riesgo de esteatosis.

Los efectos a largo plazo y el tratamiento óptimo de los efectos metabólicos no se definieron con precisión. Los hipolipemiantes (estatinas) y los fármacos sensibilizadores de la insulina (glitazonas) pueden ser útiles. Se debe asesorar a los pacientes sobre cómo mantener una dieta saludable y actividad física regular para ayudar a promover la salud. (Véase también las recomendaciones de la HIV Medicine Association de la Infectious Diseases Society of America y del Adult AIDS Clinical Trials Group: Guidelines for the Evaluation and Management of Dyslipidemia in HIV-infected Adults Receiving Antiretroviral Therapy.)

Las complicaciones óseas de la terapia antirretroviral abarcan osteopenia asintomática y osteoporosis, que son frecuentes. A veces puede producirse una osteonecrosis de las articulaciones grandes como la cadera y el hombro, que produce dolor y disfunción articular intensos. Los mecanismos que generan las complicaciones óseas se comprenden poco.

Lipodistrofia (lipoatrofia) en el HIV

Lipodistrofia (lipoatrofia) en el HIV (1)

Estas imágenes muestran signos clínicos de lipodistrofia y lipoatrofia. El panel izquierdo muestra la acumulación de tejido adiposo en las áreas cervicales posteriores, conocida como "giba de búfalo" (flecha roja). El panel derecho muestra aumento de la grasa abdominal. El aumento de la grasa abdominal que experimentan las personas que viven con HIV es significativo dentro de la cavidad del órgano (grasa visceral). El panel derecho también muestra la pérdida de grasa debajo de la piel en los brazos y las piernas, conocida como lipoatrofia.

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Imagen cortesía de Dr. Edward R. Cachay.

Lipodistrofia (lipoatrofia) en el HIV (2)

Con el uso de fármacos antirretrovirales, la grasa corporal puede redistribuirse desde la cara y los miembros (panel izquierdo) hasta el tronco, las mamas y el abdomen (panel central) y el cuello (panel de la derecha).

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© Springer Science+Business Media

Lipodistrofia (lipoatrofia) en el HIV (1)

Estas imágenes muestran signos clínicos de lipodistrofia y lipoatrofia. El panel izquierdo muestra la acumulación de tejido adiposo en las áreas cervicales posteriores, conocida como "giba de búfalo" (flecha roja). El panel derecho muestra aumento de la grasa abdominal. El aumento de la grasa abdominal que experimentan las personas que viven con HIV es significativo dentro de la cavidad del órgano (grasa visceral). El panel derecho también muestra la pérdida de grasa debajo de la piel en los brazos y las piernas, conocida como lipoatrofia.

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Lipodistrofia (lipoatrofia) en el HIV (2)

Con el uso de fármacos antirretrovirales, la grasa corporal puede redistribuirse desde la cara y los miembros (panel izquierdo) hasta el tronco, las mamas y el abdomen (panel central) y el cuello (panel de la derecha).

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Los pacientes que empiezan la ART a veces experimentan deterioro clínico, incluso aunque las concentraciones de HIV en la sangre se supriman y su recuento de CD4 aumente, debido a una reacción inmunitaria contra las infecciones oportunistas subclínicas o contra antígenos microbianos residuales tras el tratamiento exitoso de las infecciones oportunistas (véase síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria para un análisis más detallado).

La interrupción del tratamiento antirretroviral suele ser seguro si todos los fármacos dejan de tomarse simultáneamente, pero las concentraciones de los medicamentos de metabolismo lento (p. ej., nevirapina) pueden continuar siendo altos, y por lo tanto aumentar el riesgo de resistencia. La interrupción puede ser necesaria si otras enfermedades requieren tratamiento o si la toxicidad de los fármacos es intolerable o debe evaluarse. Una vez interrumpido el fármaco para identificar el responsable de la toxicidad, los médicos pueden reiniciar la mayoría de los medicamentos sin inconvenientes como monoterapia durante algunos días.

NOTA: la excepción más importante es el abacavir; los pacientes con fiebre o exantema durante la exposición previa al abacavir pueden presentar reacciones de hipersensibilidad graves, incluso mortales, ante la reexposición. El riesgo de una reacción adversa a abacavir es 100 veces mayor en pacientes con HLA-B*57:01, que se puede detectar mediante pruebas genéticas.