La absorción de un fármaco depende de sus propiedades fisicoquímicas, su formulación y su vía de administración. Las formas farmacéuticas (p. ej., comprimidos, cápsulas, soluciones) están compuestas por el fármaco y otros ingredientes, y se formulan de manera que puedan ser administradas por diversas vías (p. ej., oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria). Cualquiera sea la vía de administración, en primer lugar los fármacos deben disolverse para ser absorbidos. Por ello, las formas sólidas (p. ej., comprimidos) deben ser capaces de desintegrarse y desagregarse.
Salvo en el caso de la administración IV, un fármaco debe atravesar varias barreras celulares semipermeables antes de alcanzar la circulación sistémica. Las membranas celulares son barreras biológicas que inhiben selectivamente el flujo de las moléculas de los fármacos. La composición fundamental de las membranas consiste en una matriz lipídica bimolecular de la que depende su permeabilidad. Los fármacos pueden atravesar las membranas celulares por
Difusión pasiva
Difusión pasiva facilitada
Transporte activo
Pinocitosis
En algunas ocasiones, existen diversas proteínas globulares inmersas en la matriz que actúan como receptores y colaboran en el transporte de moléculas a través de la membrana.
(Véase también Generalidades sobre la farmacocinética).
Difusión pasiva
Los fármacos difunden a través de una membrana celular desde una región con una concentración elevada (p. ej., los jugos digestivos) hacia las zonas de baja concentración (p. ej., la sangre). La velocidad de difusión es directamente proporcional al gradiente, pero también depende de la liposolubilidad de la molécula, de su tamaño, de su grado de ionización y de la superficie de absorción. Como la membrana celular es de naturaleza lipídica, las moléculas liposolubles difunden con mayor rapidez. Las moléculas pequeñas tienden a atravesar las membranas más velozmente que las más grandes.
La mayoría de los fármacos son ácidos o bases orgánicos débiles que se encuentran en las formas ionizada y no ionizada en un entorno acuoso. La forma no ionizada suele ser liposoluble (lipofílica) y difunde con facilidad a través de las membranas celulares. La forma ionizada es poco liposoluble (pero muy hidrosoluble, es decir, hidrofílica) y está sometida a una alta resistencia eléctrica, por lo que no le resulta fácil atravesar las membranas celulares.
La proporción de la forma no ionizada presente (y, por lo tanto, la capacidad del fármaco para atravesar membranas) depende del pH ambiental y del pKa (constante de disociación ácida) del fármaco. El pKa es el pH en el cual las formas ionizada y no ionizada están presentes en concentraciones idénticas. Cuando el pH es menor que el pKa, en el caso de un ácido débil predomina la forma no ionizada, pero en las bases débiles la forma predominante es la ionizada. Por lo tanto, en el plasma (pH 7,4), la relación entre las formas no ionizada e ionizada de un ácido débil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1000; en el jugo gástrico (pH 1,4), la relación se invierte (1000:1). Por lo tanto, cuando se administra por vía oral un ácido débil, la mayor parte de éste se encuentra en forma no ionizada en el estómago, lo que favorece su difusión a través de la mucosa gástrica. Si se trata de una base débil con un pKa de 4,4, la situación se invierte; la mayor parte del fármaco se encuentra en forma ionizada en el estómago.
En teoría, los fármacos de naturaleza ácida débil (p. ej., ácido acetilsalicílico) se absorben con más rapidez a partir de un medio ácido (estómago) que los de naturaleza básica débil (p. ej., quinidina). Sin embargo, independientemente de que un fármaco sea ácido o básico, la mayor parte del proceso de absorción ocurre en el intestino delgado, debido a la mayor superficie de absorción y a la mayor permeabilidad de sus membranas (véase Administración oral).
Difusión pasiva facilitada
Algunas moléculas poco liposolubles (p. ej., glucosa) atraviesan las membranas más rápidamente de lo que podría esperarse. Una teoría es la difusión pasiva facilitada: una molécula transportadora se combina de forma reversible con la molécula sustrato en el exterior de la membrana celular, y el complejo transportador-sustrato difunde con rapidez a través de la membrana, lo que libera el sustrato desde la superficie interior. En estos casos, la membrana transporta únicamente sustratos con una configuración molecular relativamente específica y la disponibilidad de transportadores limita el proceso. Este tipo de transporte no requiere gasto de energía, y no es posible que ocurra en contra de un gradiente de concentración.
Transporte activo
El transporte activo es selectivo, requiere aporte de energía y puede ser llevado a cabo en contra de un gradiente de concentración. El transporte activo parece estar limitado a fármacos estructuralmente análogos a sustancias endógenas (p. ej., iones, vitaminas, azúcares, aminoácidos). Estos fármacos suelen absorberse en regiones específicas del intestino delgado.
Pinocitosis
En la pinocitosis, las células capturan líquido o partículas. La membrana celular se invagina, rodea el líquido o la partícula y vuelve a fusionarse, lo que da lugar a la formación de una pequeña vesícula que se desprende de la membrana y pasa al interior de la célula. Es preciso el aporte de energía. Probablemente, la pinocitosis desempeña un papel menor en el transporte de fármacos, con la excepción de los fármacos de naturaleza proteica.
Administración oral
Antes de su absorción, un fármaco administrado por vía oral debe sobrevivir en entornos de bajo pH y con numerosas secreciones digestivas, entre las que se encuentran enzimas potencialmente degradantes. Los fármacos de naturaleza peptídica (p. ej., insulina) resultan particularmente susceptibles a la degradación, por lo que no pueden administrarse por vía oral. La absorción de los fármacos administrados por vía oral implica el transporte a través de la membranas de las células epiteliales del tracto digestivo. La absorción se ve afectada por
Las diferencias de pH intraluminal a lo largo del tubo digestivo
La relación entre la superficie y el volumen intraluminal
La perfusión sanguínea
La presencia de bilis y moco
La naturaleza de las membranas epiteliales
La mucosa oral posee un epitelio delgado y está muy vascularizada, lo que favorece la absorción; sin embargo, el tiempo de contacto suele ser demasiado corto como para que se produzca una absorción significativa. Si el fármaco se deposita entre las encías y la superficie interior de la mejilla (administración bucal) o bajo la lengua (administración sublingual), el tiempo de contacto aumenta, lo que favorece la absorción.
Normalmente, el estómago es el primer órgano en el que se produce un contacto estrecho entre un fármaco administrado por vía oral y líquidos gastrointestinales (para una revisión, véase [1]). Aunque rel estómago presenta una superficie epitelial relativamente extensa, el espesor de su capa mucosa y el corto período de tránsito limitan la absorción del fármaco. Estas propiedades del estómago pueden influir en la formulación y el comportamiento del fármaco. Dado que la mayor parte de la absorción se produce en el intestino delgado, la evacuación gástrica suele ser el factor limitante de la velocidad de absorción. Los alimentos, en especial los de alto contenido graso, reducen la velocidad de la evacuación gástrica (y la de absorción de fármacos), lo que explica por qué la administración en ayunas de algunos fármacos acelera la absorción. Los fármacos que afectan la evacuación gástrica (p. ej., agentes parasimpaticolíticos) afectan la velocidad de absorción de otros fármacos. Los alimentos pueden incrementar el grado de absorción de fármacos poco solubles (p. ej., griseofulvina), reducirlo en el caso de aquellos que se degradan en el estómago (p. ej., penicilina G) o presentar poco o ningún efecto sobre éste.
El intestino delgado presenta la mayor superficie de absorción de fármacos de todo el tubo digestivo, y sus membranas son más permeables que las gástricas. Por ello, la mayoría de los fármacos se absorben fundamentalmente en el intestino delgado, y los ácidos, pese a la capacidad de atravesar membranas de los fármacos no ionizados, se absorben con mayor rapidez en el intestino que en el estómago (para una revisión, véase [1]). El pH en la luz del duodeno está comprendido entre 4 y 5, pero se va alcalinizando en forma progresiva y llega a alcanzar un valor de 8 en el íleon distal. La microflora gastrointestinal puede reducir la absorción. La disminución del flujo sanguíneo (p. ej., en casos de shock) puede disminuir el gradiente de concentración a través de la mucosa intestinal y reducir la absorción mediante difusión pasiva.
El tiempo de tránsito intestinal puede afectar a la absorción de fármacos, sobre todo en el caso de aquellos que son absorbidos mediante transporte activo (p. ej., vitaminas B), que se disuelven lentamente (p. ej., griseofulvina) o que son polares (es decir, con baja liposolubilidad; p. ej., muchos antibióticos).
Para maximizar la adherencia, los médicos deben prescribir suspensiones orales y tabletas masticables para los niños < 8 años. En los adolescentes y los adultos, la mayoría de los fármacos se administran por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas primariamente por cuestiones de comodidad, economía, estabilidad y aceptación por parte de los pacientes. Como las formas farmacéuticas sólidas deben disolverse para que el fármaco pueda ser absorbido, la disponibilidd del fármaco depende de la velocidad de disolución. Cuando ésta es más lenta que la absorción, se convierte en el factor limitante de la velocidad. Modificando la formulación (es decir, administrando el fármaco en forma de sal, cristalizado o como hidrato) puede alterarse la velocidad de disolución y, por lo tanto, controlarse el proceso global de absorción.
Referencia general
1. Vertzoni M, Augustijns P, Grimm M, et al: Impact of regional differences along the gastrointestinal tract of healthy adults on oral drug absorption: An UNGAP review. Eur J Pharm Sci 134:153-175, 2019. doi:10.1016/j.ejps.2019.04.013
Administración parenteral
Los fármacos que se administran IV ingresan directamente en la circulación sistémica. Sin embargo, los que se administran por vía IM o por vía subcutánea deben atravesar una o varias membranas biológicas para alcanzar la circulación sistémica. Cuando se inyectan por vía IM o subcutánea fármacos proteicos con masas moleculares > 20.000 g/mol, su desplazamiento a través de las membranas capilares es tan lento que la mayor parte de la absorción se produce a través del sistema linfático. En estos casos, la entrega del fármaco es lenta y a menudo incompleta por el efecto del metabolismo del primer paso (metabolismo de un fármaco antes de que alcance la circulación sistémica) de las enzimas proteolíticas del sistema linfático.
La perfusión (flujo sanguíneo/gramo de tejido) afecta mucho la absorción capilar de las moléculas pequeñas administradas por vía IM o SC. Por lo tanto, el sitio de la inyección puede afectar la velocidad de absorción. La absorción de sales de bases o ácidos poco solubles (p. ej., la forma parenteral de la fenitoína) administradas IM o por vía subcutánea puede ser retardada o errática; lo mismo ocurre en los pacientes con mala perfusión periférica (p. ej., durante la hipotensión o el shock).
Formas de liberación controlada
Las formas de liberación controlada sirven para reducir la frecuencia de la dosificación de fármacos con semividas de liberación y duraciones de efecto cortas. Estas formas también limitan las fluctuaciones de la concentración plasmática del fármaco, con lo que su efecto terapéutico es más uniforme mientras se minimizan los efectos adversos. La velocidad de absorción puede reducirse recubriendo las partículas del fármaco con ceras u otros productos insolubles en agua, impregnando el fármaco en una matriz que lo libere lentamente durante su tránsito a lo largo del tracto gastrointestinal o utilizando complejos del fármaco con resinas de intercambio iónico. La mayor parte de estas formas farmacéuticas se absorben en el intestino grueso. La pulverización o cualquier otra manipulación de estas píldoras o cápsulas de liberación controlada a menudo puede ser peligrosa.
Las formas transdérmicas de liberación controlada liberan el fármaco durante períodos prolongados, a veces de varios días. Para que un fármaco pueda administrarse por vía transdérmica, sus características de liberación cutánea deben ser adecuadas; además, debe ser un fármaco potente, ya que la velocidad de penetración y la superficie de aplicación son limitadas.
Existen muchas formas parenterales no IV diseñadas para obtener concentraciones plasmáticas estables del fármaco. La absorción de agentes antimicrobianos puede extenderse en el tiempo, utilizando por vía IM sus formas salinas, relativamente insolubles (p. ej., penicilina G benzatínica). En el caso de otros fármacos, se han diseñado suspensiones o soluciones en vehículos no acuosos (p. ej., suspensiones cristalinas de insulina) para retrasar la absorción.
