Los riñones son los órganos principales para la excreción de sustancias hidrosolubles. El sistema biliar colabora también en la excreción siempre y cuando el fármaco no sea reabsorbido a partir del tubo digestivo. En general, la contribución del intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y los pulmones a la excreción es pequeña, excepto en el caso de la exhalación de los anestésicos volátiles. La excreción a través de la leche materna puede afectar al lactante que es amamantado (véase tabla Algunos fármacos contraindicados en madres durante la lactancia).
El metabolismo hepático a menudo incremena la polaridad de los fármacos y su hidrosolubilidad. De esta forma, los metabolitos resultantes suelen excretarse más fácilmente.
(Véase también Generalidades sobre la farmacocinética).
Excreción renal
La mayor parte de la excreción de los fármacos se lleva a cabo mediante excreción renal. Aproximadamente un quinto del plasma que llega a los glomérulos es filtrado a través de los poros del endotelio glomerular, casi toda el agua y gran parte de los electrolitos son reabsorbidos de forma pasiva y activa hacia el torrente circulatorio en los túbulos renales. Sin embargo, los compuestos polares, entre los que se encuentran la mayoría de los metabolitos de los fármacos, no pueden difundir de nuevo hacia la sangre y son excretados, a no ser que existan mecanismos específicos de transporte para su absorción (p. ej., como en el caso de la glucosa, el ácido ascórbico o las vitaminas B). La excreción renal de fármacos disminuye con el envejecimiento (véase tabla Efecto del envejecimiento sobre el metabolismo y la eliminación de los fármacos); a los 80 años, la depuración suele encontrarse reducida a la mitad del valor a los 30 años. La excreción renal de fármacos también puede cambiar con diversas condiciones de salud. En pacientes críticos, la lesión renal puede disminuir temporalmente la excreción renal de fármacos; en cambio, la depuración renal aumentada (por ejemplo, en pacientes críticos que pueden ser más jóvenes y tener función renal intacta) puede aumentar la excreción renal de fármacos, lo que resulta en concentraciones plasmáticas subterapéuticas de ciertos fármacos, especialmente antibióticos, tanto en niños como en adultos (para una revisión, véase [1]).
El manejo renal de los fármacos se rige por los principios del paso transmembrana. Los que se encuentran unidos a proteínas plasmáticas permanecen en el torrente circulatorio; el filtrado glomerular sólo contiene fármaco libre. Las formas no ionizadas de los fármacos y de sus metabolitos tienden a ser reabsorbidas con facilidad a partir de los líquidos tubulares.
El pH de la orina oscila entre 4,5 y 8,0, y puede afectar de manera importante la reabsorción y la excreción de los fármacos porque el pH de la orina determina el estado de ionización de un ácido o base débil (véase Difusión pasiva). La acidificación de la orina aumenta la reabsorción y disminuye la excreción de los ácidos débiles, y por el contrario, reduce la reabsorción de las bases débiles. La alcalinización de la orina produce el efecto inverso. En algunos casos de sobredosis, se pueden aprovechar estas propiedades para promover la excreción de ácidos o bases débiles; p. ej., se puede alcalinizar la orina para promover la excreción de ácido acetilsalicílico. El grado en el que afectan los cambios en el pH urinario a la velocidad de eliminación de un fármaco depende de la contribución de la vía renal a su eliminación total, de la polaridad de la forma no ionizada y del grado de ionización de la molécula.
La secreción tubular activa en el túbulo proximal interviene de manera importante en la eliminación de muchos fármacos. Este proceso requiere aporte de energía y puede ser bloqueado mediante inhibidores metabólicos. Cuando la concentración del fármaco es alta, la secreción mediante este tipo de transporte tiene una capacidad limitada (transporte máximo); cada sustancia tiene un valor de transporte máximo característico.
Los aniones y los cationes son transportados mediante diferentes mecanismos. Normalmente, el sistema secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con glicina, sulfato o ácido glucurónico. Los diferentes aniones compiten entre sí por este mecanismo de secreción. Este fenómeno competitivo puede ser explotado terapéuticamente; p. ej., el probenecid bloquea la secreción tubular de penicilina, que normalmente es rápida, lo que causa concentraciones de penicilina más elevadas y persistentes. El sistema de transporte de cationes permite la secreción por parte de los túbulos renales de cationes o bases orgánicas (p. ej., pramipexol, dofetilida); este proceso puede ser inhibido con cimetidina, trimetoprima, proclorperacina, megestrol o ketoconazol.
Referencia sobre excreción
1. Bilbao-Meseguer I, Rodríguez-Gascón A, Barrasa H, et al: Augmented renal clearance in critically ill patients: A systematic review. Clin Pharmacokinet 57(9):1107-1121, 2018. doi:10.1007/s40262-018-0636-7
Excreción biliar
Algunos fármacos y sus metabolitos son excretados en gran medida en la bilis. Para ellos es necesario un sistema de transporte activo, ya que son transportados a través del epitelio biliar en contra de un gradiente de concentración. Cuando la concentración plasmática del fármaco es alta, este sistema de transporte puede alcanzar una velocidad máxima (transporte máximo). La excreción de sustancias con propiedades fisicoquímicas parecidas puede dar lugar a fenómenos de competitividad.
Los fármacos que suelen excretarse por vía biliar son aquellos con un peso molecular > 300 g/mol y que contienen grupos polares y lipofílicos; la excreción de moléculas más pequeñas suele ser despreciable. La conjugación facilita la excreción biliar, en especial si se produce con ácido glucurónico.
Se denomina ciclo enteropático a la reabsorción intestinal hacia el torrente circulatorio de un fármaco secretado en la bilis. El sistema de excreción biliar elimina sustancias del organismo sólo si el ciclo enterohepático no es completo, es decir, si parte del fármaco excretado no es reabsorbido en el intestino.
