La anemia hemolítica autoinmunitaria es causada por autoanticuerpos que reaccionan con los eritrocitos a temperaturas ≥ 37° C (anemia hemolítica por anticuerpos calientes) o < 37° C (enfermedad por crioaglutininas). La hemólisis es predominantemente extravascular. La prueba de antiglobulina (de Coombs directa) directa confirma el diagnóstico y puede sugerir la causa. El tratamiento depende de la causa y puede consistir en corticosteroides, esplenectomía, inmunoglobulina IV, inmunosupresores, evitación de desencadenantes (p. ej., frío) y de fármacos.
(Véase también Generalidades sobre la anemia hemolítica).
Etiología de la anemia hemolítica autoinmunitaria
La anemia hemolítica autoinmune es causada por anomalías extrínsecas al eritrocito.
Anemia hemolítica por anticuerpos calientes
La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es la forma más común de anemia hemolítica autoinmunitaria; es más frecuente en mujeres. Los autoanticuerpos de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes suelen reaccionar a temperaturas ≥ 37° C. La anemia hemolítica autoinmune se puede clasificar como
Primarias (idiopáticas)
Secundario (que ocurre en asociación con un trastorno subyacente como lupus eritematoso sistémico, linfoma o leucemia linfocítica crónica o después del uso de ciertos fármacos)
Algunos fármacos (p. ej., metildopa, levodopa, véase tabla Fármacos que causan anemia hemolítica por anticuerpos cálidos) estimulan la producción de autoanticuerpos contra antígenos Rh (tipo metildopa de la anemia hemolítica autoinmune). Otros fármacos estimulan la producción de autoanticuerpos contra el complejo antibiótico-membrana eritrocítica, como parte de un mecanismo transitorio de hapteno; el hapteno puede ser estable (p. ej., penicilina en alta dosis, cefalosporinas) o inestable (p. ej., quinidina, sulfamidas).
En la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, la hemólisis se produce, fundamentalmente, en el bazo y no se debe a la lisis directa de los eritrocitos. Puede ser grave y mortal. La mayoría de los autoanticuerpos de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes son IgG. Gran parte corresponde a panaglutininas, y su especificidad Rh es limitada.
Enfermedad por crioaglutininas
La enfermedad por crioaglutininas (enfermedad por anticuerpos fríos) está causada por autoanticuerpos que reaccionan a temperaturas < 37° C, pero algunos autoanticuerpos tienen una mayor amplitud térmica (p. ej., > 30° C con mayor probabilidad de causar manifestaciones clínicas). La amplitud térmica de anticuerpos es más importante que su título: cuanto más alta es la temperatura (es decir, más cercana a la temperatura corporal normal) a la que estos anticuerpos reaccionan con los eritrocitos, mayor es la hemólisis.
Las causas incluyen
Idiopático (generalmente asociado con una población monoclonal de células B)
Infecciones (especialmente neumonías por micoplasmas o mononucleosis infecciosa) (con anticuerpos dirigidos contra los antígenos I [micoplasma] o i [virus de Epstein Barr])
Trastornos linfoproliferativos (los anticuerpos generalmente se dirigen contra el antígeno I)
Las infecciones tienden a causar enfermedad aguda, mientras que la enfermedad idiopática (la forma frecuente en los adultos mayores) tiende a ser crónica. La hemólisis crónica se produce en gran medida en el sistema de fagocitos mononucleares extravasculares del hígado y el bazo, pero puede darse hemólisis intravascular en presencia de una enfermedad que amplifica el complemento, como una infección. Por lo general, la anemia es leve (hemoglobina > 7,5 g/dL [70,5 g/L]). Los autoanticuerpos en la enfermedad por crioaglutininas son casi siempre IgM.
Criohemoglobinuria paroxística
La criohemoglobinuria paroxística (síndrome de Donath-Landsteiner) es un tipo raro de enfermedad por crioaglutininas. La CHP es más frecuente entre los niños. La hemólisis se debe a la explosición al frío, que incluso puede ser localizada (p. ej., por beber agua fría, lavarse las manos con agua fría). Un anticuerpo IgG se une al antígeno P sobre los eritrocitos a bajas temperaturas y causa hemólisis intravascular y hemoglobinuria después del calentamiento. La mayoría de las veces, aparece después de una enfermedad viral inespecífica o en pacientes por lo demás sanos, aunque afecta a algunos con sífilis congénita o adquirida. La gravedad y rapidez de evolución de la anemia es variable, pero puede ser fulminante. En los niños, esta enfermedad a menudo se resuelve por sí misma.
Fármacos que pueden causar anemia hemolítica por anticuerpos calientes
Mecanismo | Medicamentos |
|---|---|
Autoanticuerpo contra antígenos Rh | Cefalosporinas Diclofenaco Ibuprofeno Interferón alfa Levodopa Ácido mefenámico Metildopa Procainamida Tenipósido Tioridazina Tolmetina |
Hapteno estable | Cefalosporinas Fluoresceína sódica Penicilinas Tetraciclina Tolbutamida (no disponible en los Estados Unidos) |
Hapteno inestable o mecanismo desconocido | Ácido aminosalicílico Anfotericina B Antazolina Cefalosporinas Clorpropamida Dietilestilbestrol Doxepina Hidroclorotiazida Isoniacida Probenecid Quinidina Quinina Rifampicina Sulfonamidas Tiopental |
Signos y síntomas de la anemia hemolítica autoinmunitaria
Los síntomas de anemia hemolítica por anticuerpos calientes tienden a ser secundarios a la anemia. Si el trastorno es grave, puede causar fiebre, dolor torácico, síncope o insuficiencia cardíaca o hepática. Es típica la esplenomegalia leve. Los eventos tromboembólicos venosos son frecuentes en pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos cálidos (1).
La enfermedad por crioaglutininas se manifiesta por anemia hemolítica aguda o crónica. Otros síntomas o signos incluyen acrocianosis, síndrome de Raynaud, cambios oclusivos asociados con el frío. La enfermedad por crioaglutininas también se asocia con un riesgo trombótico elevado (2).
Los síntomas de criohemoglobinuria paroxística pueden consistir en dolor intenso en la espalda y las piernas, cefalea, vómitos, diarrea y eliminación de orina de color marrón oscuro; puede haber hepatoesplenomegalia.
Referencias de los signos y síntomas
1. Audia S, Bach B, Samson M, et al. Venous thromboembolic events during warm autoimmune hemolytic anemia. PLoS One 2018;13(11):e0207218. Publicado el 8 de noviembre de 2018. doi:10.1371/journal.pone.0207218
2. Broome CM, Cunningham JM, Mullins M, et al. Increased risk of thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost 2020;4(4):628-635. Publicado el 9 de abril de 2020. doi:10.1002/rth2.12333
Diagnóstico de la anemia hemolítica autoinmunitaria
Frotis periférico, recuento de reticulocitos, lactato deshidrogenasa (LDH), haptoglobina, bilirrubina indirecta
Prueba de antiglobulina directa
Prueba de amplitud térmica en la enfermedad por crioaglutininas
Debe sospecharse anemia hemolítica autoinmune en cualquier paciente con anemia hemolítica (como lo sugiere la presencia de anemia y reticulocitosis). En la anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, el frotis periférico suele mostrar microesferocitos (véase foto Esferocitos) y un alto recuento de reticulocitos con pocos esquistocitos o ninguno, lo que indica hemólisis extravascular. Las pruebas de laboratorio indican habitualmente hemólisis (p. ej., aumento de la LDH [Lactato deshidrogenasa] y la bilirrubina indirecta y disminución de haptoglobina). El volumen corpuscular medio (VCM) puede estar elevado debido a la reticulocitosis extrema o a la aglutinación en la enfermedad por crioaglutininas. La anemia hemolítica en el contexto de un recuento bajo de reticulocitos es rara, pero puede ocurrir debido a factores como insuficiencia renal, infección o insuficiencia de la médula ósea y constituye una emergencia médica que requiere transfusiones rápidas.
La anemia hemolítica autoinmunitaria se diagnostica por la detección de autoanticuerpos mediante la prueba de antiglobulina directa (de Coombs directa) (véase figura ■Prueba de antiglobulina directa■). Se agrega suero con antiglobulinas a los eritrocitos lavados del paciente; la aglutinación indica la presencia de inmunoglobulina o complemento (C) unido a los eritrocitos. En la anemia hemolítica por anticuerpos cálidos, la IgG casi siempre está presente y también puede hallarse C3 (C3b y C3d). En la enfermedad de anticuerpos fríos, C3 está presente mientras que la IgG generalmente está ausente. La prueba es altamente sensible para la anemia hemolítica autoinmunitaria, con un estimado de ~5% de los casos negativos en la prueba de antiglobulina directa (1); pueden producirse resultados falsos negativos si la densidad de anticuerpos es muy baja o, rara vez, si los autoanticuerpos son IgA.
En la mayoría de los casos de anemia hemolítica por anticuerpos cálidos, el anticuerpo es una IgG identificada solo como panaglutinina, lo que significa que no se puede determinar la especificidad del anticuerpo por el antígeno. En la enfermedad por anticuerpos fríos, el anticuerpo suele ser una IgM dirigida contra el hidrato de carbono I/i en la superficie del eritrocito. Los títulos de anticuerpos suelen poder determinarse pero no siempre se correlacionan con la actividad de la enfermedad. La prueba directa de antiglobulina (Coombs directa) puede ser positiva en ausencia de anemia hemolítica autoinmune y, por lo tanto, debe pedirse solo en el entorno clínico adecuado. Una prueba de antiglobulina directa falsamente positiva puede deberse a la presencia de anticuerpos clínicamente irrelevantes o paraproteínas elevadas, debido a la terapia con inmunoglobulina IV, inmunoglobulina RhD o daratumumab. La prueba de antiglobulina directa también puede ser positiva debido a aloanticuerpos después de una transfusión reciente y una reacción transfusional hemolítica tardía.
La prueba indirecta de antiglobulina (Coombs indirecta) es una prueba complementaria que consiste en mezclar el plasma del paciente con eritrocitos normales para determinar si dichos anticuerpos son libres en el plasma (véase figura Prueba de antiglobulinas indirecta). Una prueba de antiglobulina indirecta con resultado positivo y una prueba directa con resultado negativo generalmente indican un aloanticuerpo causado por embarazo, transfusiones previas o reactividad cruzada con lectina más que hemólisis inmunitaria. Ni siquiera la identificación de un anticuerpo caliente define la hemólisis, porque 1/10.000 donantes de sangre sanos tiene un resultado positivo.
Una vez identificada la anemia hemolítica autoinmune por la prueba de la antiglobulina, los estudios complementarios deben diferenciar entre una anemia hemolítica por anticuerpos calientes y una enfermedad por crioaglutininas, así como el mecanismo responsable de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes. A menudo, es posible efectuar esta determinación observando el patrón de la reacción de antiglobulina directa. Hay 3 patrones posibles:
La reacción es positiva con anti-IgG y negativa con anti-C3. Este patrón es frecuente en la anemia hemolítica autoinmunitaria idiopática y en la anemia hemolítica autoinmunitaria asociada con fármacos o de tipo metildopa, en general una anemia hemolítica por anticuerpos calientes.
La reacción es positiva con anti-IgG y anti-C3. Este patrón es frecuente en pacientes con lupus eritematoso sistémico y anemia hemolítica autoinmunitaria idiopática, en general una anemia hemolítica por anticuerpos calientes, y es raro en los casos asociados con fármacos.
La reacción es positiva con anti-C3 pero negativa con anti-IgG. Este patrón se observa en la enfermedad por crioaglutininas (donde el anticuerpo es, con mayor frecuencia, IgM). También puede ocurrir en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, cuando la IgG es de baja afinidad, en algunos casos asociados con fármacos, y en la criohemoglobinuria paroxística.
Otros estudios pueden sugerir la causa de la anemia hemolítica autoinmunitaria, pero no son definitivos. En la enfermedad por crioaglutininas con sangre no calentada, los eritrocitos se agrupan en el frotis periférico, y los recuentos celulares automatizados suelen revelar un aumento del volumen corpuscular medio y un valor bajo falso de hemoglobina debido a esta agrupación; al calentar el tubo con la mano y volver a contar, los valores son significativamente más cercanos a los normales. A menudo, la anemia hemolítica por anticuerpos calientos puede diferenciarse de la enfermedad por crioaglutinimas por la temperatura a la que es positiva la prueba de antiglobulina directa; una prueba que es positiva a temperaturas ≥ 37° C indica anemia hemolítica por anticuerpos calientes, mientras que una que es positiva a temperaturas más bajas indica enfermedad por crioaglutininas.
La prueba de amplitud térmica en la enfermedad por crioaglutininas mide el rango de temperatura en el que un autoanticuerpo frío se une a su antígeno. Los anticuerpos fríos que pueden unirse al antígeno por encima de los 30 °C se consideran potencialmente significativo s en términos clínicos y cuanto más se acercab a la temperatura corporal central, mayor es la posibilidad de que el anticuerpo cause síntomas y hemólisis más significativa.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Si se sospecha criohemoglobinuria paroxística (CHP), debe efectuarse la prueba de Donath-Landsteiner, que es específica para este trastorno (2). En esta prueba, el suero del paciente se incuba con glóbulos rojos normales a 4° C durante 30 min para permitir la fijación del complemento y luego se calienta a la temperatura corporal. La hemólisis de los eritrocitos durante esta prueba sugiere criohemoglobinuria paroxística (CHP). Debido a que el anticuerpo PCH fija el complemento a bajas temperaturas, la prueba de antiglobulina directa (Coombs directa) es positiva para C3 y negativa para IgG. Sin embargo, el anticuerpo en la CHP es una IgG contra el antígeno P.
Referencias del diagnóstico
1. Sachs UJ, Röder L, Santoso S, Bein G. Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia? A prospective study of 504 cases. Br J Haematol 2006;132(5):655-656. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05955.x
2. Tiwari AK, Aggarwal G, Mitra S, et al. Applying Donath-Landsteiner test for the diagnosis of paroxysmal cold hemoglobinuria. Asian J Transfus Sci 2020;14(1):57-59. doi:10.4103/ajts.AJTS_132_17
Tratamiento de la anemia hemolítica autoinmunitaria
Transfusión de sangre para la anemia grave (generalmente con respuesta insuficiente de reticulocitos)
En la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, suspensión de fármacos y a veces inmunoglobulina IV
Para la anemia hemolítica idiopática por anticuerpos calientes, corticoesteroides y, en casos refractarios, rituximab, inmunoglobulina IV, inmunodepresión (p. ej., con azatioprina, micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida) o esplenectomía
En la enfermedad por crioaglutininas, evitar el frío y tratar el trastorno subyacente
Para la CGP, evitar el frío, inmunosupresores y tratamiento de la sífilis, si está presente. En los niños, esta enfermedad a menudo se resuelve por sí misma.
La transfusión de sangre es el tratamiento más importante para los pacientes que presentan síntomas y que desarrollan rápidamente una anemia grave potencialmente mortal. En esta situación, la transfusión nunca debe evitarse debido a la falta de unidades "compatibles". En general, los pacientes que no han tenido una transfusión de sangre previa o han estado embarazadas tienen un bajo riesgo de hemólisis de sangre ABO-compatible. Incluso si las células transfundidas se hemolizan, la transfusión de sangre puede salvar la vida hasta que se pueda realizar una terapia más definitiva. Se puede administrar eritropoyetina si la respuesta de reticulocitos es inadecuada.
El tratamiento más específico depende del mecanismo de la hemólisis.
Anemias hemolíticas por anticuerpos calientes
En las anemias hemolíticas por anticuerpos calientes inducidas por fármacos, la suspensión del fármaco reduce la velocidad de hemólisis. En la anemia hemolítica autoinmunitaria de tipo metildopa, la hemólisis suele detenerse en el término de 3 semanas; sin embargo, puede persistir una prueba de la antiglobulina positiva durante > 1 año. En la anemia hemolítica autoinmunitaria mediada por hapteno, la hemólisis cede cuando el fármaco es eliminado del plasma. Los corticosteroides y/o las infusiones de inmunoglobulina pueden usarse como terapias de segunda línea.
En la AHAI idiopática por anticuerpos cálidos, los corticosteroides (p. ej., prednisona 1 mg/kg por vía oral 1 vez al día) son el tratamiento estándar de primera línea. Una vez que se alcanzan valores estables de eritrocitos, se disminuyen gradualmente los corticosteroides con control de la hemólisis mediante pruebas de laboratorio (p. ej., mediante hemoglobina y recuento de reticulocitos). El objetivo es desintoxicar por completo al paciente de los corticosteroides o mantener la remisión con la dosis de corticosteroides más baja posible. Aproximadamente entre dos tercios y el 80% de los pacientes responden al tratamiento inicial con corticosteroides, sin embargo, la recidiva o la dependencia de corticosteroides es común (1, 2, 3). En los pacientes que presentan una recidiva tras la interrupción de los corticosteroides o en aquellos refractarios a ellos, se suele utilizar rituximab como fármaco de segunda línea. Muchos expertos también agregan rituximab al tratamiento de primera línea, especialmente en casos graves.
Otros tratamientos incluyen el uso de fármacos inmunosupresores adicionales, ácido fólico y/o esplenectomía. Alrededor de un tercio a la mitad de los pacientes muestran una respuesta sostenida después de la esplenectomía (4).
En casos de hemólisis fulminante, se puede indicar inmunosupresión con un pulso de altas dosis de corticosteroides o ciclofosfamida. En la hemólisis menos grave pero no controlada, las infusiones de inmunoglobulina han permitido un control transitorio.
El tratamiento a largo plazo con inmunosupresores (incluida ciclosporina) ha resultado eficaz en pacientes en los que los corticosteroides y la esplenectomía han sido inútiles.
La presencia de anticuerpos panaglutinantes en una anemia hemolítica por anticuerpos calientes dificulta las pruebas de compatibilidad con la sangre del donante. Además, las transfusiones podrían sobreagregar un aloanticuerpo al autoanticuerpo, lo que acelera la hemólisis. Por lo tanto, las transfusiones deben administrarse con prudencia cuando la anemia no es grave pero no deben suspenderse en pacientes con anemia hemolítica autoinmune grave o progresiva, sobre todo cuando el recuento de reticulocitos es insuficiente para compensarlo.
Debido a que las tasas de tromboembolia venosa están aumentados en pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria mediada por haptenos con anrucuerpos calientes, se debe mantenier la profilaxis farmacológica durante la intermación.
Enfermedad por crioaglutininas
En muchos casos, evitar todo entorno frío y otros factores desencadenantes de la hemólisis puede ser todo lo que se necesita para prevenir la anemia sintomática.
En los casos con enfermedad linfoproliferativa, el tratamiento se centra en la enfermedad subyacente. El rituximab, a veces con bendamustina, se usa con frecuencia, y los regímenes de quimioterapia que se utilizan para tratar los trastornos linfoproliferativos pueden ser eficaces. En un pequeño ensayo clínico aleatorizado se demostró que el sutimlimab, un inhibidor de la vía clásica del complemento, aumenta los niveles de hemoglobina y disminuye los requerimientos de transfusión en aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedad por crioaglutininas (5). Es una opción de tratamiento en pacientes con anemia grave, pero primero se recomienda la vacunación contra agentes infecciosos o debe administrarse profilaxis antimicrobiana concurrente.
En casos graves, la plasmaféresis es un tratamiento temporal eficaz. Deben administrarse transfusiones para la anemia grave, y calentar la sangre a través de un calentador en línea.
La esplenectomía no suele ser útil y los inmunosupresores solo tienen una eficacia modesta.
Criohemoglobinuria paroxística
En la criohemoglobinuria paroxística (CHP), el tratamiento consiste en evitar estrictamente la exposición al frío. Los inmunosupresores han sido eficaces, pero su uso debe reservarse para los pacientes con casos idiopáticos o progresivos.
La esplenectomía no es útil.
El tratamiento de una sífilis concomitante puede curar la criohemoglobinuria paroxística.
Referencias del tratamiento
1. Abdallah GEM, Abbas WA, Elbeih EAS, Abdelmenam E, Mohammed Saleh MF. Systemic corticosteroids in the treatment of warm autoimmune hemolytic anemia: A clinical setting perspective. Blood Cells Mol Dis 2021;92:102621. doi:10.1016/j.bcmd.2021.102621
2. Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, et al. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2013;163(3):393-399. doi:10.1111/bjh.12541
3. Zupańska B, Sylwestrowicz T, Pawelski S. The results of prolonged treatment of autoimmune haemolytic anaemia. Haematologia (Budap) 1981;14(4):425-433.
4. Maskal S, Al Marzooqi R, Fafaj A, et al. Clinical and surgical outcomes of splenectomy for autoimmune hemolytic anemia. Surg Endosc 2022;36(8):5863-5872. doi:10.1007/s00464-022-09116-x
5. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al: Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med 384(14):1323–1334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Conceptos clave
La anemia hemolítica autoinmune se divide en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes y la enfermedad por crioaglutininas basado en la temperatura a la que los autoanticuerpos reaccionan con los glóbulos rojos.
La hemólisis tiende a ser más grave en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes y puede ser fatal si también hay reticulocitopenia.
La inmunoglobulina o el complemento ligado a los glóbulos rojos del paciente se demuestra por la aparición de aglutinación después de añadir suero antiglobulina a los glóbulos rojos lavados (prueba de antiglobulina directa positiva).
El patrón de la reacción a las antiglobulinas directas puede ayudar a distinguir entre una anemia hemolítica por anticuerpos calientes y una enfermedad por crioaglutininas.
El tratamiento está dirigido a la causa (incluida la interrupción de los fármacos, la evitación del frío, el tratamiento del trastorno subyacente).
Los corticosteroides siguen siendo el tratamiento de primera línea para la enfermedad hemolítica idiopática por anticuerpos cálidos.
