La mielofibrosis primaria (MFP) es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrosis de la médula ósea, esplenomegalia y anemia con eritrocitos nucleados y en forma de lágrima. El diagnóstico requiere aspirado y biopsia de médula ósea y exclusión de otras enfermedades que pueden causar mielofibrosis (mielofibrosis secundaria). El tratamiento suele ser de sostén, pero los inhibidores de Janus kinase 2 (JAK2) como ruxolitinib, fedratinib, pacritinib, o momelotinib pueden disminuir los síntomas y el trasplante de células madre puede ser curativo.
(Véase también Generalidades sobre las neoplasias mieloproliferativas).
Fisiopatología de la mielofibrosis primaria
La mielofibrosis es un aumento reactivo y reversible del colágeno de la médula ósea, a menudo con hematopoyesis extramedular (principalmente en el bazo). La mielofibrosis puede ser
Primaria (más común)
Secundaria a una serie de enfermedades hematológicas, malignas y no malignas (véase tabla Enfermedades asociadas con mielofibrosis).
La mielofibrosis primaria es el resultado de la transformación neoplásica de una célula madre hematopoyética pluripotente. La célula de la progenie de mielofibrosis primaria estimula a los fibroblastos de la médula ósea (que no forman parte de la transformación neoplásica) a secretar colágeno en exceso. La incidencia pico de mielofibrosis primaria se observa entre los 50 y 70 años y ocurre en forma predominante en hombres.
Las mutaciones del gen de Janus cinasa 2 (JAK2) son presentes en una alta proporción de casos de mielofibrosis primaria. JAK2 es un miembro de la familia de enzimas tirosina cinasa de clase I y está involucrado en la transducción de señales para eritropoyetina, thrombopoietina y receptores del factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) entre otras entidades. Las mutaciones en el gen del receptor de trombopoyetina (MPL) o calreticulina (CALR) también puede ser la causa de la mielofibrosis primaria. Sin embargo, hay casos raros de mielofibrosis primaria en los que ninguna de estas tres mutaciones está presente (mielofibrosis primaria triple negativa). Algunos de estos pacientes tienen otras mutaciones en MPL, que solo pueden detectarse mediante secuenciación de próxima generación.
En la mielofibrosis primaria, los eritrocitos (normoblastos) y los mielocitos nucleados se liberan a la circulación (leucocitoblastosis) cuando ocurre hematopoyesis extramedular (es decir, los órganos no medulares se han apoderado de la producción de células sanguíneas debido a la fibrosis medular). A menudo, hay aumento de la concentración sérica de LDH. Finalmente, se produce insuficiencia medular, con la consiguiente anemia y trombocitopenia. Alrededor del 30% de los pacientes presentan leucemia aguda rápidamente progresiva, incurable con quimioterapia.
La mielofibrosis maligna (a veces llamada mielofibrosis aguda) es una variante rara de mielofibrosis caracterizada por pancitopenia, mieloblastosis y fibrosis medular, que tiene una evolución de deterioro progresivo más rápido y generalmente se debe a un tipo de leucemia aguda llamada leucemia megacarioblástica aguda.
Enfermedades asociadas con mielofibrosis
Trastorno | Ejemplos |
|---|---|
Neoplasias malignas | Cáncer con metástasis en médula ósea Leucemias (en particular, leucemia mieloide crónica y tricoleucemia) Mielodisplasia Linfoma no Hodgkin (incluida la tricoleucemia) |
Infecciones | |
Hipertensión pulmonar primaria | – |
Toxinas | Benceno Dióxido de torio Radiación X o gamma |
Trastornos autoinmunitarios (rara vez) |
Síntomas y signos de la mielofibrosis primaria
En muchos pacientes, la mielofibrosis es asintomática. Otros presentan anemia, esplenomegalia o, en estadios más tardíos, malestar general, pérdida de peso, fiebre o infarto esplénico. En algunos pacientes se identifica hepatomegalia. Es raro encontrar linfadenopatías. La hematopoyesis extramedular grave puede alterar la función de los órganos en los que se produce, incluido el cerebro.
Diagnóstico de la mielofibrosis primaria
Hemograma completo y frotis de sangre periférica
Aspiración y biopsia de médula ósea
Investigación de mutaciones de JAK2, CALR y MPL
La mielofibrosis primaria debe sospecharse en pacientes con alguna combinación de esplenomegalia, infarto esplénico y anemia inexplicada. Si se presume el trastorno, hay que realizar un hemograma completo e investigar la morfología de las células en sangre periférica y debe examinarse una biopsia de médula ósea. Si existe mielofibrosis en el aspirado y biopsia de médula ósea (detectada con tinción de reticulina o tricrómico que indica un exceso de colágeno y osteosclerosis), deben descartarse otros trastornos asociados con mielofibrosis (véase tabla Enfermedades asociadas con mielofibrosis) mediante una evaluación clínica y de laboratorio apropiada.
El diagnóstico de la mielofibrosis primaria se confirma al detectar una mutación en JAK2, CALR, o MPL. En algunos casos, ninguna de estas mutaciones se expresa (mielofibrosis triple negativa). Un panel más amplio de secuenciación de próxima generación puede detectar mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo de transformación leucémica y, por lo tanto, puede ser útil para el pronóstico.
Por lo general, hay anemia que suele aumentar con el tiempo. La morfología de las células sanguíneas es variable. Los eritocitos muestran poiquilocitosis. Puede haber reticulocitosis y policromatofilia; los eritrocitos en forma de lágrima (dacriocitos) son característicos. Es típico observar eritrocitos y precursores de neutrófilos en sangre periférica. Por lo general, los recuentos de leucocitos aumentan pero son muy variables. En estadios avanzados, puede haber mieloblastos, aun en ausencia de leucemia aguda. Inicialmente, los recuentos de plaquetas pueden ser altos, normales o bajos; sin embargo, a medida que progresa el trastorno, tiende a sobrevenir trombocitopenia.
Tratamiento de la mielofibrosis primaria
Tratamiento sintomático
A veces, interferón pegilado
A veces, ruxolitinib, fedratinib, pacritinib o momelotinib
En ocasiones, alotrasplante de células madre
El tratamiento está orientado a los síntomas y las complicaciones. Algunos pacientes pueden ser observados sin tratamiento.
En la mielofibrosis primaria temprana, se ha demostrado que el interferón pegilado reduce la fibrosis de la médula y el tamaño del bazo y se puede usar en pacientes de bajo riesgo según la definición de varios sistemas de puntuación pronóstica (1).
Actualmente, para la mielofibrosis primaria avanzada, el inhibidor de la vía inespecífica JAK ruxolitinib es la terapia de elección en pacientes con un recuento de plaquetas > 50.000/mcL (50.000 × 106/L). El ruxolitinib es eficaz en forma independiente de la presencia de una mutación JAK2 o de esplenomegalia. Los principales efectos adversos del ruxolitinib son anemia y trombocitopenia. Se debe tener cuidado cuando la administración se interrumpe el ruxolitinib porque cuando la administración se interrumpe bruscamente puede ocurrir un síndrome de abstinencia con empeoramiento significativo de los síntomas, en parte debido al agrandamiento del bazo y a un rebote en las citocinas inflamatorias. Pueden usarse dosis bajas de corticosteroides a corto plazo para el control de los síntomas. Cuando la esplenomegalia es significativa, el ruxolitinib puede precipitar el desarrollo de un síndrome de lisis tumoral y debe usarse alopurinol para prevenir esto último.
Se puede administrar fedratinib, también un inhibidor de JAK-2, cuando hay resistencia, intolerancia a ruxolitinib. Algunos pacientes que desarrollan intolerancia al ruxolitinib pueden ser capaces de volver a tolerarlo después de un período sin el fármaco.
Un tercer inhibidor de JAK-2, el pacritinib, está disponible para pacientes cuyos recuentos de plaquetas son demasiado bajos para iniciar el ruxolitinib.
El momelotinib, otro inhibidor de JAK-2, puede proteger contra la anemia.
En pacientes con enfermedad avanzada, puede ser beneficioso el trasplante de células madre alogénico, que es el único tratamiento potencialmente curativo. Se ha utilizado exitosamente el alotrasplante de células madre no mieloablativo en pacientes ancianos.
Se intentaron con fines paliativos andrógenos, eritropoyetina, esplenectomía, quimioterapia, talidomida, lenalidomida y embolización esplénica y radioterapia. De estos, las dosis bajas de talidomida y prednisona pueden ser eficaces para controlar la esplenomegalia, la anemia, la trombocitopenia y los blastos circulantes. Sin embargo, las otras modalidades son de eficacia limitada o tienen efectos adversos significativos. La esplenectomía debe evitarse si es posible; la irradiación esplénica tiene solo un efecto temporal y puede causar neutropenia e infección grave.
Entre los agentes que se investigan en la actualidad para el tratamiento de la mielofibrosis se encuentra el luspatercept, que bloquea el ligando del receptor de activina para el tratamiento de la anemia. Se están evaluando muchos otros agentes solos o en combinación con inhibidores de JAK-2, como compuestos anti-Bcl-xL e inhibidores de fosfatidilinositol-3-cinasa. Los nuevos inhibidores de JAK también se están probando como terapias de primera línea o en pacientes que progresan o no toleran los inhibidores de JAK disponibles en la actualidad (2).
Referencias del tratamiento
1. Tefferi A, Gangat N, Pardanani A, Crispino JD: Myelofibrosis: genetic characteristics and the emerging therapeutic landscape. Canc Res 82:749–763, 2022. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2930
2. Lee SE: Novel therapeutics for myelofibrosis. Blood Res 58(S1):S13–S19, 2023. doi:10.5045/br.2023.2023012
Pronóstico de la mielofibrosis primaria
La mediana de la supervivencia en la mielofibrosis primaria es de 5 años desde el comienzo, pero la variación es amplia; algunos pacientes tienen un trastorno rápidamente progresivo que incluye el desarrollo de leucemia mieloide aguda con supervivencia corta, pero la mayoría presenta un curso más gradual. Solo el alotrasplante de células madre es curativo.
Los marcadores pronósticos desfavorables son hemoglobina < 10 g/dL (< 100 g/L), antecedentes de transfusiones, leucocitosis y un recuento de plaquetas < 100.000/mcL (< 1000 × 109/L). Los pacientes del grupo de riesgo menos favorable suelen sobrevivir < 1 año, pero aquellos con enfermedad de bajo riesgo tienen una mediana de supervivencia de 10 años.
Hay varios sistemas útiles de estratificación de riesgos disponibles para ayudar al pronóstico y guiar las decisiones de instituir terapia médica o trasplante de células madre. El Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for Primary Myelofibrosis se puede usar para predecir la progresión o la supervivencia a medida que la enfermedad progresa (1). Algunos sistemas de puntuación, como el Genetically inspired prognostic scoring system (sistema de puntuación de pronóstico basado en la genética [2]) o el MIPSS70+ (sistema internacional de puntuación del pronóstico mejorado en función de las mutaciones y el cariotipo [3]), también incorporan citogenética y marcadores moleculares. Se puede acceder a ellos en línea para calcular el riesgo en pacientes individuales (4).
Las herramientas validadas de evaluación de síntomas (p. ej., formulario de Evaluación de Síntomas de Mielofibrosis) también están disponibles para pacientes con mielofibrosis y pueden ser útiles para controlar las respuestas terapéuticas (5).
Los pacientes con policitemia vera o trombocitemia esencial con mielofibrosis por lo general tienen mucho mejor pronóstico que aquellos con mielofibrosis primaria, y su pronóstico puede predecirse utilizando el modelo pronóstico MYelofibrosis SECondary to PV y el ET Prognostic Model (MYSEC-PM—6).
Referencias del pronóstico
1. Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al: Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 115:1703–1709, 2010.
2. Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al: GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 32(7):1631–1642, 2018. doi:10.1038/s41375-018-0107-z
3. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al: MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 36(17):1769–1770, 2018. doi:10.1200/JCO.2018.78.9867
4. Tefferi A: Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 98(5):801–821, 2023. doi:10.1002/ajh.26857
5. Mesa RA, Schwager S, Radia D, et al: The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): an evidence-based brief inventory to measure quality of life and symptomatic response to treatment in myelofibrosis. Leuk Res 33(9):1199–1203, 2009. doi:10.1016/j.leukres.2009.01.035
6. Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al: A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia 31(12):2726–2731, 2017. doi: 10.1038/leu.2017.169
Conceptos clave
La mielofibrosis consiste en una fibrosis excesiva de la médula ósea a menudo con pérdida de células hematopoyéticas y hematopoyesis extramedular consiguiente.
La mielofibrosis a menudo es primaria pero puede ser secundaria a una serie de enfermedades hematológicas, malignas y no malignas, como policitemia vera y trombocitosis esencial.
La mielofibrosis primaria es un trastorno clonal de células madre hematopoyéticas y a menudo involucra mutaciones en JAK2, CALR, o MPL.
Diagnóstico con hemograma, examen del frotis de sangre periférica y médula ósea, así como pruebas moleculares para identificar mutaciones en JAK2, MPL y/o CALR.
Algunos pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento de inmediato, pero algunos tienen un curso rápidamente descendente y progresivo con una supervivencia corta.
El ruxolitinib es la terapia de elección para el control de los síntomas; el trasplante de células madre alogénicas es beneficioso en casos seleccionados.
Al principio de la enfermedad, el interferón pegilado puede ser eficaz.
