El angioedema hereditario y el angioedema adquirido (deficiencia adquirida del inhibidor de C1) son causados por deficiencia o disfunción del inhibidor del complemento 1 (C1), una proteína implicada en la regulación de las vías de activación clásica del complemento y de lectina, y de las vías de cinina, de la coagulación y fibrinolítica. El síntoma principal es la tumefacción, a menudo de la cara, la boca y las vías aéreas superiores, que puede ser grave; no ocurre prurito ni urticaria. El diagnóstico se realiza a través de la medición de las concentraciones del complemento. El inhibidor de C1 se utiliza para tratar los ataques agudos. La profilaxis se efectúa con andrógenos atenuados, que aumentan las concentraciones de inhibidor de C1.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos alérgicos y atópicos, Angioedema, y US HAEA [Hereditary Angioedema Association] Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema [2020]).
La deficiencia o la disfunción del inhibidor de C1 no solo afecta la activación del complemento, sino que también aumenta las concentraciones de bradicinina porque el inhibidor de C1 bloquea la calicreína activada (necesaria para la generación de bradicinina) en la vía del sistema de la cinina.
Vías de activación del complemento
Las vías clásica, de la lectina y alternativa convergen en una vía final común cuando la C3 convertasa (C3 con) escinden C3 en C3a y C3b. Ac = anticuerpo; Ag = antígeno; C1-INH =inhibidor de C1; MAC = complejo de ataque a la membrana; MASP = serina proteasa asociada a MBL; MBL = lectina de unión a manosa. La barra indica activación. |
Angioedema hereditario
El angioedema hereditario tiene 3 tipos:
Tipo 1 (80 a 85%): se caracteriza por deficiencia del inhibidor de C1
Tipo 2 (15 a 20%): se caracteriza por el mal funcionamiento del inhibidor de C1
Tipo 3 (raro): se caracteriza por función y niveles normales del inhibidor de C1
El tipo 1 y el tipo 2 presentan mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1. La herencia en el tipo 1 es autosómica dominante. La presentación clínica suele ocurrir durante la niñez o la adolescencia; el 75% de los pacientes con diabetes tipo 1 tienen un episodio a los 15 años.
El tipo 2 se debe a la existencia de un inhibidor de C1 disfuncional. La herencia es autosómica dominante, aunque surgen mutaciones de novo en alrededor del 25% de los casos (1).
El tipo 3 es raro. Se caracteriza por un inhibidor normal de C1 y a veces se debe a mutaciones genéticas que producen formas anormales de factor XII, plasminógeno, angiopoyetina 1 o cininógeno. El tipo 3 es más frecuente en mujeres.
Deficiencia adquirida del inhibidor de C1
La deficiencia del inhibidor de C1 puede ser adquirida cuando
El complemento se consume en trastornos neoplásicos (p. ej., linfoma de células B) o trastornos por complejos inmunitarios.
Los autoanticuerpos contra el inhibidor de C1 se producen en las gammapatías monoclonales.
En raras ocasiones, se produce un autoanticuerpo contra el inhibidor de C1 en enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis).
La presentación clínica es por lo general a edad avanzada, cuando los pacientes tienen un trastorno asociado.
Desencadenantes
En todas las formas de angioedema hereditario y adquirido, los ataques pueden ser precipitados por
Traumatismo leve (p. ej., arreglo dental, perforación de la lengua)
Enfermedad viral
Exposición al frío
Embarazo
Fármacos que contienen estrógenos y tamoxifeno
Ingestión de ciertos alimentos
El angioedema puede agravarse por el estrés emocional.
Referencia general
1. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al: Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 106 (6):1147–1154, 2000. doi: 10.1067/mai.2000.110471
Signos y síntomas
Los síntomas y signos del angioedema hereditario y adquirido son similares a los de otras formas de angioedema mediado por bradicinina, con inflamación asimétrica y ligeramente dolorosa que a menudo implica la cara, labios y/o lengua. La inflamación también puede ocurrir en el dorso de las manos o los pies o en los genitales.
El tubo digestivo suele estar involucrado, con manifestaciones que sugieren obstrucción intestinal, incluyendo náuseas, vómitos y cólicos.
No se desarrolla prurito, urticaria ni broncoespasmo, pero el edema laríngeo puede estar presente, causando estridor (y algunas veces la muerte).
By permission of the publisher. Tomado de Joe E, Soter N. En Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
La inflamación se resuelve dentro de aproximadamente 1 a 3 días del inicio. En el angioedema hereditario, los síntomas se resuelven cuando se consumen los componentes del complemento.
Diagnóstico
Detección de las concentraciones del complemento
Si el angioedema no se asocia con urticaria y se repite sin una causa clara o es desencadenado por un traumatismo local, los médicos deben sospechar un angioedema hereditario o una deficiencia adquirida del inhibidor de C1. Si los miembros de la familia tienen la enfermedad, los médicos deben sospechar angioedema hereditario.
Se miden las concentraciones de C4, inhibidor de C1 y C1q (un componente de C1). El angioedema hereditario (tipos 1 y 2) o la deficiencia adquirida del inhibidor de C1 se confirma con
Niveles bajos de C4, incluso entre episodios
Disminución de la función o del nivel del inhibidor de C1
Otros hallazgos incluyen
Angioedema hereditario de tipo 1: niveles bajos de proteína inhibidora de C1, disminución de la función del inhibidor de C1 y niveles normales de C1q
Angioedema hereditario de tipo 2: niveles normales o elevados de proteína inhibidora de C1, disminución de la función del inhibidor de C1 y niveles normales de C1q
Deficiencia adquirida del inhibidor de C1, bajas concentraciones de C1q
Angioedema hereditario de tipo 3: nivel y función normales del inhibidor de C1 y niveles normales de C y C1q
Todos los familiares de primer grado de un paciente con angioedema hereditario confirmado deben ser evaluados en forma independiente de que tengan síntomas. El cribado debe incluir los niveles de inhibidor de C1 y C4 (1).
Referencia del diagnóstico
1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034
Tratamiento
Para los ataques agudos, inhibidor de C1, ecallantide, icatibant
Para las crisis agudas, los siguientes se consideran tratamientos de primera línea:
Inhibidor de C1 humano derivado de plasma purificado
Inhibidor de C1 recombinante obtenido de leche de conejos transgénicos
Ecalantida (una proteína recombinante que actúa como inhibidor reversible de la calicreína)
Icatibant (un decapéptido sintético que actúa comon antagonista reversible y competitivo del receptor de bradicinina tipo 2)
El inhibidor de C1 recombinante tiene una actividad inhibidora de la proteasa similar pero una semivida más corta que el inhibidor de C1 derivado del plasma (1).
Si ninguno de estos medicamentos está disponible, plasma fresco congelado o, en la Unión Europea se utiliza el ácido tranexámico. También se dispone de una forma recombinante del inhibidor de C1, inhibidor de C1 recombinante.
Si las vías respiratorias se ven afectadas, asegurar una vía aérea es la más alta prioridad. La adrenalina puede ser temporalmente beneficiosa en los ataques agudos en presencia de compromiso de las vías aéreas. Sin embargo, el beneficio puede no ser suficiente o puede ser temporal; a continuación, puede ser necesaria la intubación endotraqueal. Los corticosteroides y los antihistamínicos no son eficaces.
Los analgésicos, los antieméticos y la reposición hídrica se pueden usar para aliviar los síntomas.
El tratamiento de los pacientes con angioedema hereditario se centra en 4 principios fundamentales (2):
Disponibilidad de terapia aguda a demanda eficaz para todos los pacientes
Tratamiento temprano para prevenir la progresión de la crisis
Tratamiento de las crisis en forma independiente de la ubicación del edema
La incorporación de la profilaxis a largo plazo basada en la toma de decisiones altamente individualizada que refleja el compromiso entre médico y paciente
Sobre la base de estos principios, todos los pacientes con angioedema hereditario confirmado deben tener acceso a ≤ 2 dosis estándar de un medicamento a demanda para el tratamiento de las crisis agudas (2).
Perlas y errores
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Referencias del tratamiento
1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44
2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046
Prevención
Profilaxis a largo plazo
Los fármacos utilizados para la profilaxis a largo plazo de los episodios de angioedema hereditario incluyen
Inhibidor de C1 derivado del plasma (humano)
Lanadelumab
Berotralstat
Andrógenos atenuados
Antifibrinolíticos (p. ej., ácido tranexámico)
El inhibidor de C1 derivado del plasma puede administrarse en infusiones IV regulares o inyecciones subcutáneas como profilaxis a largo plazo. Se les puede enseñar a los pacientes a autoadministrarse los medicamentos. El inhibidor de C1 derivado del plasma está aprobado para la prevención a largo plazo del angioedema hereditario en los Estados Unidos, pero el inhibidor de la C1 esterasa recombinante no lo está.
El lanadelumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une a la calicreína plasmática y bloquea su actividad. La dosis habitual es de 300 mg por vía subcutánea cada 2 semanas.
El berotralstat es una molécula pequeña sintética desarrollada para inhibir la calicreína plasmática. La dosificación es de 150 mg por vía oral 1 vez al día
Los andrógenos atenuados (p. ej., estanozolol 2 mg por vía oral 3 veces al día, danazol 200 mg por vía oral 3 veces al día) se usan para estimular la síntesis hepática de inhibidor de C1. Este tratamiento puede ser menos eficaz para la forma adquirida.
Los antifibrinolíticos (p. ej., ácido tranexámico) se han utilizado como fármacos de segunda línea para la profilaxis a largo plazo en niños y mujeres embarazadas.
Profilaxis a corto plazo
La profilaxis a corto plazo para el angioedema hereditario se indica antes de procedimientos de alto riesgo (p. ej., procedimientos dentales o de las vías respiratorias) si el inhibidor de C1 no está disponible para el tratamiento de un ataque agudo. Por lo general los pacientes reciben andrógenos atenuados (p. ej., danazol, estanozolol) desde 5 días antes del procedimiento hasta 2 días después. Si se dispone de inhibidor de C1 (derivado de plasma o recombinante), algunos expertos proponen administrarlo 1 hora antes de los procedimientos de alto riesgo en lugar de andrógenos atenuados para la profilaxis a corto plazo. Los hemoderivados (p. ej., 2 unidades de plasma fresco congelado) antes de los procedimientos también son una opción (1).
Referencia de la prevención
1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.
Conceptos clave
El inicio del angioedema hereditario suele ocurrir durante la infancia o la adolescencia, mientras que la forma adquirida ocurre más adelante durante la adultez, a menudo en pacientes con un trastornos neoplásico o autoinmunitario.
El traumatismo leve, la enfermedad viral, la exposición al frío, el embarazo o la ingestión de ciertos alimentos pueden desencadenar ataques; el estrés emocional puede agravarlos.
Medir los niveles de complemento; bajos niveles de C4 y disminución de la función del inhibidor de C1 indican angioedema hereditario o deficiencia del adquirida del inhibidor de C1.
Para los ataques agudos, utilice inhibidor purificado humano de C1, inhibidor recombinante de C1, ecallantide o icatibant, y para el alivio de los síntomas, use analgésicos, antieméticos y reposición hídrica; los antihistamínicos y los corticosteroides son ineficaces.
Para la profilaxis a largo plazo, se deben usar infusiones regulares de inhibidor de C1 derivado del plasma, lanadelumab, o berotralstat.
Para la profilaxis a corto plazo (p. ej., antes de los procedimientos dentales o de las vías aéreas), considerar el inhibidor de C1, los andrógenos atenuados (p. ej., estanozolol, danazol), o hemoderivados como plasma fresco congelado.
