Variantes y mutaciones del DNA

Las variaciones en el DNA pueden producirse en forma espontánea o en respuesta a insultos celulares (p. ej., radiación, fármacos mutágenos, virus). Algunas variaciones son reparadas por los mecanismos de corrección del error del DNA de la célula. Otras variaciones no lo son y pueden transmitirse a las células replicadas con posterioridad; en estos casos, la variación se denomina mutación. Sin embargo, la descendencia puede heredar la mutación sólo si las células germinativas están afectadas. Las mutaciones pueden ser exclusivas para un individuo o familia. En su mayoría, las mutaciones son raras.

Los polimorfismos comienzan como mutaciones. Son variaciones en el DNA que se han convertido en comunes en una población (prevalencia ≥ 1%) a través de la propagación suficiente o de otros mecanismos. La mayoría de los polimorfismos son estables y no cambian notablemente el fenotipo. Un ejemplo común es el de los grupos sanguíneos humanos (A, B, AB y O).

Las mutaciones (incluido los polimorfismos) implican cambios aleatorios en el DNA. Muchas mutaciones tienen pocos efectos en la función de la célula. Algunas mutaciones cambian la función celular, a menudo de forma perjudicial, y algunos son letales para la célula. Ejemplos de cambios perjudiciales en la función de la célula son las mutaciones que causan cáncer por crear o activar oncogenes o alterar los genes supresores de los tumores (véase Alteraciones moleculares). En raras ocasiones, un cambio en la función celular confiere una ventaja para la supervivencia. Estas mutaciones son más propensas a propagarse. La mutación que causa drepanocitosis confiere resistencia al paludismo. Esta resistencia le ha conferido una ventaja para la supervivencia en zonas donde el paludismo es endémico y, a menudo, mortal. Sin embargo, al causar síntomas y complicaciones de la drepanocitosis, la mutación también tiene efectos nocivos, en general cuando se presenta en el estado homocigoto.

El momento en el que se presentan las mutaciones y el tipo de célula en que se producen pueden explicar ciertas anomalías en los patrones de herencia. Normalmente, se espera que un trastorno autosómico dominante esté presente en uno o ambos progenitores de una persona afectada. Sin embargo, algunos trastornos con herencia autosómica dominante pueden aparecer de novo (en personas cuyos progenitores tienen un fenotipo normal). Por ejemplo, alrededor del 80% de las personas con enanismo acondroplásico no tiene antecedentes familiares de enanismo y, por lo tanto, representa mutaciones nuevas (de novo). En muchas de estas personas, el mecanismo es una mutación espontánea que ocurre temprano en su vida embrionaria. Por lo tanto, otros descendientes no tienen ningún aumento del riesgo de la enfermedad. Sin embargo, en algunos de ellos el trastorno se desarrolla debido a una mutación en las células germinativas de sus progenitores (p. ej., un gen dominante autosómico en un progenitor fenotípicamente normal). Si es así, otros hijos tienen un mayor riesgo de heredar la mutación.

El mosaicismo ocurre cuando

• Se desarrolla un individuo que se forma a partir de un solo gameto fertilizado ≥ dos líneas celulares que difieren en el genotipo

El mosaicismo es una consecuencia normal de la inactivación X en mujeres; en la mayoría de las mujeres, algunas células tienen un X materno inactivo y otras células tienen un X paterno inactivo. El mosaicismo puede también ser el resultado de mutaciones. Es probable que las mutaciones sucedan durante la división celular en cualquier organismo pluricelular grande; se estima que cada vez que una célula se divide se producen 4 o 5 cambios en el DNA. Debido a que estos cambios pueden transmitirse a las células posteriores, los grandes organismos multicelulares tienen subclones de células con genotipos ligeramente distintos.

El mosaicismo puede ser reconocido como la causa de trastornos en los que se producen cambios en parches. Por ejemplo, el síndrome de McCune-Albright se asocia con cambios displásicos en parches en el hueso, anomalías de las glándulas endocrinas, cambios pigmentarios en parche y, en algunas ocasiones, anomalías cardíacas y hepáticas. La presencia de la mutación de McCune-Albright en todas las células causaría la muerte temprana; sin embargo, las personas con mosaicismo sobreviven porque existe tejido normal junto al patológico. En ocasiones, en un trastorno por un gen único, un progenitor parece tener una forma leve, aunque se trata en realidad de un mosaico. Sus descendientes más afectados habrán recibido una célula germinal con el alelo mutante y por esta razón presentan las mismas anomalías en todas sus células.

Las anomalías cromosómicas suelen ser mortales para el feto. Sin embargo, el mosaicismo cromosómico aparece en algunos embriones. Dicho mosaicismo ocurre en algunos embriones en los que se producen células cromosómicamente normales, que pueden permitir el nacimiento vivo de la descendencia. El mosaicismo cromosómico puede ser detectado mediante pruebas genéticas prenatales, sobre todo con muestras de las vellosidades coriónicas.

Los números anormales de autosomas (cromosomas que no son sexuales) suele dar lugar a anomalías graves. Por ejemplo, los autosomas extras suele causan anomalías como el síndrome de Down y otros síndromes graves o pueden ser mortales para el feto. La ausencia de un autosoma generalmente es mortal para el feto. En general, las anomalías cromosómicas pueden diagnosticarse antes del nacimiento.

Debido a la inactivación del cromosoma X, tener un número anormal de cromosomas X suele ser mucho menos deletéreo que poseer un número anormal de autosomas. Por ejemplo, las anomalías derivadas de la ausencia de un cromosoma X suelen ser relativamente menores (p. ej., en el síndrome de Turner). Además, las mujeres con 3 cromosomas X (trisomía X) suelen ser normales desde el punto de vista físico y mental; sólo un cromosoma X de material genético está totalmente activo, incluso si una mujer tiene > 2 cromosomas X (los cromosomas X extras están también parcialmente inactivados).

La disomía uniparental ocurre cuando

• Ambos cromosomas han sido heredados de un solo progenitor

Este fenómeno es muy raro y se cree que implica el rescate de una trisomía, es decir, el cigoto comenzó como trisomía (tiene tres en lugar de dos de un cromosoma determinado) y se perdió uno de los tres cromosomas, lo que conduce a una disomía uniparental cuando los dos cromosomas que permanecen provienen del mismo progenitor (en cerca de un tercio de los casos).

La dismoía uniparental puede causar fenotipos y patrones de herencia anormales. Por ejemplo, si el mismo cromosoma está duplicado (isodisomía) y este cromosoma es portador de un alelo anormal para un trastorno autosómico recesivo, la persona afectada puede tener un trastorno autosómico recesivo aunque sólo uno de los progenitores sea portador. La disomía uniparental puede resultar en un trastorno de impronta cuando los cromosomas disómicos provocan la pérdida de expresión apropiada de una región críticamente marcada (p. ej., el síndrome de Prader-Willi pueden resultar de isodisomía materna del cromosoma 15).

La traslocación cromosómica es

• Intercambio de partes cromosómicas entre los cromosomas no apareados (no homólogos)

Si los cromosomas intercambian partes iguales de material genético, se dice que la traslocación es equilibrada. Las no equilibradas producen la pérdida de material cromosómico, en general los brazos cortos de 2 cromosomas fusionados, lo que deja sólo 45 cromosomas restantes.

Las personas con traslocaciones suelen tener fenotipos normales. Sin embargo, las traslocaciones pueden causar leucemia o contribuir a ésta (leucemia mielocítica aguda o leucemia mielógena crónica) o al síndrome de Down. Las traslocaciones pueden aumentar el riesgo de anomalías cromosómicas en la descendencia, sobre todo a translocaciones desequilibradas. Debido a que las anomalías cromosómicas a menudo son mortales para un embrión o un feto, una traslocación parental podría dar como consecuencia abortos espontáneos recidivantes o esterilidad inexplicados.

Un trastorno por repetición de tripletes se produce cuando

• Un triplete de nucleótidos se repite un número anormal de veces dentro de un gen (a veces hasta mucho más de cien veces).

El número de tripletes puede aumentar cuando el gen se transmite de una generación a la siguiente o cuando las células se dividen dentro del cuerpo. Cuando los tripletes aumentan lo suficiente, los genes dejen de funcionar normalmente o sintetizan productos proteicos anormales. Los trastornos por repetición de tripletes son infrecuentes, pero causan varios trastornos neurológicos (p. ej., distrofia miotónica, síndrome del cromosoma X frágil), sobre todo los relacionados con el sistema nervioso central (p. ej., enfermedad de Huntington). Estos trastornos pueden detectarse mediante técnicas que analizan el DNA.

La anticipación se produce cuando un trastorno tiene una edad de comienzo más temprana y se expresa en forma más grave en cada generación sucesiva. Este fenómeno puede aparecer cuando un progenitor es un mosaico y el hijo tiene la mutación completa en todas las células. También puede aparecer en los trastornos de repetición de triplete cuando el número de repeticiones, y por lo tanto la gravedad de la disfunción del gen, aumenta con cada generación.