Fármacos para la trombosis venosa profunda

Hay varias estrategias para la anticoagulación de los pacientes con trombosis venosa profunda:

• Tratamiento inicial con heparina inyectable (no fraccionada o de bajo peso molecular) por un período breve, seguida de un tratamiento a largo plazo durante varios días con un medicamento por vía oral (warfarina), un inhibidor del factor Xa o un inhibidor directo de la trombina.

• Tratamiento inicial y a largo plazo con heparinas de bajo peso molecular

• Tratamiento inicial y a largo plazo con ciertos inhibidores orales de factor Xa (rivaroxabán o apixabán)

Los regímenes de dosificación para el tratamiento de la trombosis venosa profunda difieren de los utilizados para la prevención de la tromboembolia en pacientes con fibrilación auricular.

Algunos de los anticoagulantes orales directos, aunque no todos, son alternativas a la warfarina como tratamiento de primera línea para la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar y también pueden usarse como monoterapia (véase tabla Anticoagulantes orales). En comparación con la warfarina, estos fármacos han demostrado ofrecer una protección similar contra la trombosis venosa profunda recurrente y tienen un riesgo similar (o con apixaban, tal vez menor) de hemorragia grave (1).

Sus ventajas son que son eficaces dentro de las primeras horas y por lo tanto no requieren un período de tratamiento superpuesto con heparina (tratamiento de transición), aunque edoxabán y dabigatrán requieren al menos 5 días de tratamiento previo con un anticoagulante inyectable. Además, se administran como una dosis fija y, por lo tanto, a diferencia de la warfarina, no requieren pruebas de laboratorio durante el tratamiento.

La principal desventaja es el mayor costo en comparación con la warfarina y el alto costo de los antídotos de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en caso de hemorragia o de que sea necesaria una cirugía o un procedimiento urgente.

La duración del tratamiento varía. Los pacientes con factores de riesgo transitorios para el desarrollo de trombosis venosa profunda (p. ej., inmovilización, cirugía) en general pueden dejar de recibir anticoagulantes después de 3 o 6 meses. Los pacientes con trombosis venosa profunda idiopática (o no provocada) sin factores de riesgo reconocidos o trombosis venosa profunda recidivante deben recibir anticoagulantes durante al menos 6 meses y, en pacientes seleccionados, tal vez durante toda la vida, salvo que presenten un riesgo elevado de complicaciones hemorragíparas. Los pacientes con trombosis asociada con cáncer deben recibir al menos 3 meses de anticoagulación. El tratamiento suele ser más prolongado si los pacientes están recibiendo tratamiento oncológico y en pacientes con enfermedad metastásica avanzada. Los pacientes con estados de hipercoagulabilidad seleccionados (p. ej., síndrome antifosfolipído o deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina) también deben considerarse candidatos para la anticoagulación prolongada.

Una heparina de bajo peso molecula (p. ej., enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) es uno de los tratamientos iniciales de elección porque las heparinas de bajo peso molecula pueden administrarse en forma ambulatoria. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son tan eficaces como la heparina no fraccionada (HNF) para reducir la recurrencia de la trombosis venosa profunda, la extensión del trombo y el riesgo de muerte por embolia pulmonar (2). Al igual que la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular catalizan la acción de la antitrombina (que inhibe las proteasas de los factores de coagulación) y promueve la inactivación del factor de coagulación Xa y, en menor medida, el factor IIa. Las heparinas de bajo peso molecular también tienen ciertas propiedades antiinflamatorias mediadas por la antitrombina, que facilitan la organización del coágulo y la resolución de los síntomas y la inflamación.

Las heparinas de bajo peso molecular se administran típicamente por vía subcutánea en una dosis basada en el peso (p. ej., enoxaparina 1,5 mg/kg por vía subcutánea 1 vez al día o 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 h o deltaparina 200 unidades/kg por vía subcutánea 1 vez al día). Los pacientes con insuficiencia renal pueden tratarse con heparina no fraccionada o con dosis más bajas de heparinas de bajo peso molecular. La monitorización no resulta fiable porque las heparinas de bajo peso molecular no prolongan los resultados de las pruebas de coagulación en forma significativa. Además, estos fármacos producen una respuesta predecible en función de la dosis y no se observó una relación evidente entre el efecto anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular y el desarrollo de sangrado. Si se usa warfarina después de la anticoagulación inicial, se continúa el tratamiento con HBPM hasta lograr la anticoagulación completa con warfarina (por lo general alrededor de 5 días). La transición a los fármacos orales rivaroxabán o apixabán se puede hacer en cualquier momento sin superposición. La transición a edoxabán o dabigatrán requiere al menos 5 días de tratamiento con heparinas de bajo peso molecular, pero no se requiere superposición.

Las heparinas de bajo peso molecular y los anticoagulantes orales directos son opciones de tratamiento de primera línea para los pacientes con trombosis venosa profunda asociada con cáncer (3), incluso en pacientes que tienen un catéter venoso central y desarrollan trombosis venosa profunda. La warfarina es una alternativa de segunda línea debido a su bajo costo, pero su uso requiere un control cuidadoso.

Las complicaciones de las heparinas de bajo peso molecular incluyen sangrado, trombocitopenia, urticaria y, rara vez, trombosis y anafilaxia. En los pacientes internados y tal vez en los ambulatorios, deben solicitarse hemogramas seriados y, cuando sea apropiado, análisis de sangre oculta en materia fecal para detectar sangrado.

La heparina no fraccionada puede usarse en lugar de las de bajo peso molecular en pacientes hospitalizados y en individuos con insuficiencia renal (depuración de creatinina de entre 10 y 30 mL/minuto) (0,17-0,5mL/s/m²), porque la heparina no fraccionada no se elimina por vía renal. La heparina no fraccionada se administra en forma de bolo e infusión para lograr una anticoagulación completa (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial activada [aTTP] entre 1,5 y 2,5 veces superior al intervalo de referencia). La administración de un bolo inicial de 333 unidades/kg de heparina no fraccionada y luego 250 unidades/kg por vía subcutánea cada 12 h puede reemplazar a la heparina no fraccionada por vía intravenosa para facilitar la movilidad; la dosis no necesita que ajustarse según el TTPa. Si se usa warfarina después de la anticoagulación inicial, se continúa con HNF hasta lograr la anticoagulación completa con warfarina (alrededor de 5 días).

Las complicaciones de la heparina no fraccionada son similares a las de las heparinas de bajo peso molecular, salvo que la trombocitopenia inducida por heparina, que es rara y puede ser potencialmente letal, es más común con las heparinas no fraccionadas. La administración de heparina no fraccionada durante un período prolongado causa hiperpotasemia, aumento de las enzimas hepáticas y osteopenia. Rara vez, la heparina no fraccionada administrada por vía subcutánea produce necrosis cutánea. Los pacientes hospitalizados y posiblemente los ambulatorios que reciben heparina no fraccionada deben ser evaluados en forma sistemática en busca de sangrado.

El rivaroxabán y el apixabán pueden iniciarse como monoterapia inmediatamente después del diagnóstico o usarse en la transición de una heparina inyectable en cualquier momento sin superposición. La dosis de rivaroxabán es de 15 mg por vía oral 2 veces al día durante 3 semanas, por 20 mg por vía oral una vez al día durante un total de 3 a 6 meses. La dosis de apixabán es de 10 mg por vía oral 2 veces al día durante 7 días, seguida de 5 mg por vía oral 2 veces al día durante 3 a 6 meses.

Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se requiere un tratamiento inicial de 5 a 7 días con HBPM o HNF. Luego se administra edoxabán en dosis de 60 mg por vía oral una vez al día. Para la transición de un anticoagulante inyectable, el inhibidor del factor Xa se inicia típicamente entre 6 t 12 horas después de la última dosis de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 2 veces al día y entre 12 y 24 horas después de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 1 vez al día.

Hay evidencia de que apixaban, edoxabán y rivaroxabán se pueden utilizar en pacientes seleccionados con tromboembolia venosa asociada con cáncer (TEV) como alternativa a la monoterapia con heparinas de bajo peso molecular (4, 5, 6).

El fondaparinux, un inhibidor selectivo del factor Xa parenteral, puede usarse como alternativa a la heparina no fraccionada o la de bajo peso molecular para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Este fármaco se administra en una dosis fija de 7,5 mg por vía subcutánea 1 vez al día (10 mg en los pacientes que pesan > 100 kg, 5 mg en los que pesan < 50 kg). Posee la ventaja de administrarse en dosis fija y tiene menos probabilidades de producir trombocitopenia.

El dabigatrán 150 mg 2 veces al día por vía oral se administra solo después de un período inicial de 5 días de tratamiento con heparinas de bajo peso molecular. Por lo general, se inicia entre 6 y 12 horas después de la última dosis de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 2 veces al día y entre 12 y 24 horas después de un régimen que se administra 1 vez al día.

Los inhibidores directos de la trombina por vía parenteral (argatroban, bivalirudina, desirudina) están disponibles, pero no tienen un papel en el tratamiento o la prevención de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. El argatroban puede ser útil para el tratamiento de la trombosis venosa profunda en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.

La warfarina es una opción de tratamiento para pacientes con trombosis venosa profunda que no están embarazadas. También es una opción para los pacientes con disfunción renal grave. La warfarina también es una opción de segunda línea para los pacientes con tromboembolia venosa asociada con cáncer.

La administración de 5 a 10 mg de warfarina puede iniciarse de inmediato junto con la heparina, debido a que demora cerca de 5 días para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Los ancianos y los pacientes con hepatopatías requieren en general dosis más bajas de warfarina. El objetivo terapéutico consiste en alcanzar un índice internacional normalizado (IIN) de entre 2,0 y 3,0. El índice internacional normalizado (IIN) se controla 1 vez a la semana durante los primeros 1 o 2 meses de tratamiento con warfarina y 1 vez al mes a partir de entonces; la dosis se incrementa o se reduce entre 0,5 y 3 mg para mantener un índice internacional normalizado (IIN) dentro de este intervalo. Los pacientes que consumen warfarina deben conocer las posibles interacciones con otros fármacos, alimentos y medicinas naturales de venta libre.

Rara vez, la warfarina causa necrosis cutánea en pacientes con deficiencia heredada de proteína C o proteína S.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB: Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med 2007 Mar 6;146(5):396. Hoffman, Lawrence V [corrected to Hofmann, Lawrence V]]. Ann Intern Med 146(3):211–222, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00150

3. 3. Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al: Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 329(22):1924–1933, 2023. doi:10.1001/jama.2023.7843

4. 4. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

5. 5. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

6. 6. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Muchos de los anticoagulantes tienen antídotos específicos. Si estos no están disponibles o son ineficaces, se pueden administrar factores de coagulación, típicamente en forma de concentrado de complejo de protrombina de 4 factores o, a veces, plasma fresco congelado. Algunos anticoagulantes pueden eliminarse mediante hemodiálisis o a través del bloqueo de la absorción con carbón activado.

Con las heparinas, el sangrado puede detenerse o reducirse con protamina. Es más eficaz en la heparina no fraccionada que en la heparina de bajo peso molecular porque la protamina solo neutraliza parcialmente la inactivación del factor Xa por la heparina de bajo peso molecular. La dosis es de 1 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina no fraccionada o por cada miligramo de heparina de bajo peso molecular; la protamina è infundida con lentitud durante 10 a 20 minutos (dosis máxima de 50 mg en 10 minutos). La dosis se reduce según el tiempo transcurrido desde que se administró la heparina no fraccionada. Si se requiere una segunda dosis, debe ser equivalente al 50% de la primera. Independientemente de la infusión administrada, todos los pacientes deben controlarse para detectar hipotensión arterial y una reacción similar a la anafilaxia. Dado que la heparina no fraccionada administrada por vía intravenosa tiene una semivida de entre 30 y 60 minutos, no se administra en forma típica protamina a los pacientes que reciben heparina no fraccionada durante > 60 a 120 minutos) o se administra a una dosis reducida sobre la base de la cantidad de heparina que se estima que aún permanecería en el plasma en función de la semivida de la heparina no fraccionada.

La anticoagulación con warfarina puede revertirse con vitamina K; la dosis es de 1 a 2,5 mg por vía oral si el IIN oscila entre 5 y 9, 2,5 a 5 mg por vía oral si el IIN es > 9 y 5 a 10 mg por vía intravenosa (administrada lentamente para evitar la anafilaxia) si existe hemorragia activa. Si la hemorragia es grave, debe administrarse concentrado de complejo de protrombina (CCP); puede utilizarse plasma fresco congelado si no se dispone de complejo de protrombina. Los pacientes seleccionados con anticoagulación excesiva (índice internacional normalizado [IIN] 5 a 9) sin sangrado activo ni en riesgo aumentado de hemorragia, se pueden manejar omitiendo 1 o 2 dosis de warfarina y con un control del RIN más frecuente, para luego reiniciar la warfarina en dosis más bajas.

El anticuerpo monoclonal humanizado idarucizumab 5 g IV es un antídoto eficaz contra el sangrado por dabigatrán. Si el agente no está disponible, se pueden administrar por IV 50 unidades/kg de concentrado de complejo protombínico de 4 factores. La hemodiálisis también puede ayudar porque el dabigatrán no se une en gran medida a proteínas. El carbón activado por vía oral es una opción si la última dosis de dabigatrán se administró dentro de las primeras 2 horas.

El andexanet alfa es un antídoto disponible en los Estados Unidos para los inhibidores del factor Xa; sin embargo, su uso está restringido en parte debido a su alto costo (1). Si el paciente recibe una dosis alta de un inhibidor del factor Xa (p. ej., rivaroxabán > 10 mg o apixabán > 5 mg), o si el paciente tomó el medicamento < 8 horas antes de la presentación, se requiere una dosis alta de andexanet alfa (800 mg IV a 30 mg/minuto seguido de 960 mg IV a 8 mg/minuto). Si el paciente recibe una dosis baja de un inhibidor del factor Xa o tomó el fármaco > 8 horas antes de la presentación, se requiere una dosis más baja de andexanet alfa (400 mg IV a 30 mg/minuto seguido de 480 mg IV a 8 mg/minuto) dado. En teoría, la anticoagulación con fondaparinux puede revertirse con andexanet alfa, aunque esto no se ha estudiado en ensayos de investigación. Si andexanet alfa no está disponible, puede considerarse la administración de concentrado de complejo protrombínico de 4 factores. El carbón activado oral es una opción en pacientes que tomaron un inhibidor del factor Xa oral dentro de las pocas horas de la presentación (8 horas para el rivaroxabán, 6 horas para el apixabán y 2 horas para el edoxabán). La hemodiálisis no es eficaz para la eliminación de los inhibidores orales del factor Xa

Actualmente se están desarrollando otros antídotos para los anticoagulantes orales directos (p. ej., ciraparantag).

Los factores de la coagulación están disponibles en forma de

• Concentrado de complejo de protrombina

• Plasma fresco congelado

• Factores de la coagulación individuales

El concentrado de complejo de protrombina (PCC) está disponible en varias formulaciones. El concentrado de complejo de protrombina de tres factores contiene altos niveles de factores II, IX y X, y el concentrado de complejo de protrombina de 4 factores agrega el factor VII; ambos también tienen proteínas C y S. Los concentrados de complejo de protrombina pueden ser inactivados, o activados, en los que algunos de los factores se han escindido a la forma activa. Se prefiere el concentrado de complejo de protrombina de 4 factores, ya que tiende a ser más eficaz para revertir el sangrado que el concentrado de complejo de protrombina de 3 factores. Si se utiliza concentrado de complejo de protrombina de 3 factores, también se puede administrar plasma fresco congelado (FFP) porque el plasma fresco congelado contiene factor VII, que no se encuentra en el concentrado de complejo de protrombina de 3 factores. La dosis típica es de 50 unidades/kg IV. Como la evidencia que avala los efectos beneficiosos es incierta y el riesgo de coagulación es significativo, los concentrados de complejo de protrombina deben reservarse para hemorragias potencialmente letales.

El plasma fresco congelado contiene todos los factores de coagulación, pero solo con niveles plasmáticos normales. En la actualidad, solo se utiliza si no hay concentrados de complejo de protrombina disponible; no hay evidencia de que sea eficaz en el sangrado debido a inhibidores del factor Xa

Existen factores de coagulación individuales, como el factor VII recombinante activado, pero no se cree que sean útiles para la hemorragia relacionada con los anticoagulantes.

También pueden intentarse los agentes antifibrinolíticos, sin embargo, su uso no se ha estudiado para revertir la hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes. Puede usarse ácido tranexámico 10 a 20 mg/kg IV en bolo seguido de 10 mg/kg IV cada 6 a 8 horas. El ácido aminocaproico puede iniciarse en dosis de 2 g IV cada 6 horas.

Para decidir si se debe suspender o disminuir permanentemente la dosis del anticoagulante se requiere juicio clínico.

Si un paciente casi ha completado su ciclo de tratamiento con anticoagulantes y tiene un episodio de sangrado grave, el anticoagulante puede suspenderse. Sin embargo, si un paciente acaba de comenzar o está a mitad de su tratamiento y tiene una hemorragia grave, la decisión de suspender o reducir la dosis de anticoagulante no es tan sencilla y debe tomarse tras consultar con un equipo multidisciplinario y teneren cuenta las prioridades del paciente.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066