COVID-19 es principalmente un síndrome respiratorio agudo, pero también puede causar disfunción de múltiples órganos y sistemas corporales, incluido el encéfalo y el sistema nervioso periférico.
COVID-19 puede clasificarse como
COVID-19 aguda: las primeras 4 semanas después del inicio de la enfermedad
COVID-19 subaguda: síntomas y anomalías presentes entre 4 y 12 semanas después de la aparición de COVID-19 aguda
COVID-19 crónica (posCOVID-19): síntomas y anomalías que persisten ≥ 12 semanas después del inicio de COVID-19 aguda y no se explican con un diagnóstico alternativo
La COVID prolongada es un término de uso general que se define en forma amplia como signos, síntomas y afecciones que continúan o se desarrollan ≥ 4 semanas después de la fase inicial, generalmente leve de la infección.
Las manifestaciones neurológicas y neuropsiquiátricas de COVID-19 se han informado ampliamente y pueden ocurrir durante la fase aguda y/o durante el período de recuperación, que puede ser prolongado.
Fisiopatología de las manifestaciones neuropsiquiátricas relacionadas con COVID
Fase aguda
El SARS-CoV-2, el coronavirus que causa COVID-19, invade los bulbos olfatorios. Esta invasión puede ser la causa de alteraciones del olfato y el gusto; sin embargo, no está claro si el virus infecta directamente otras partes del sistema nervioso central (SNC).
Las manifestaciones neuropsiquiátricas de COVID-19 pueden ser un fenómeno secundario más que el resultado de la infección cerebral directa; los posibles mecanismos incluyen
Encefalopatía secundaria a factores comunes en la enfermedad grave y a complicaciones que se producen durante los cuidados intensivos (p. ej., hipoxia, anomalías electrolíticas, disfunción hepática y renal)
Una reacción inmunitaria inducida por el virus y la autoinmunidad
Posiblemente ciertas complicaciones específicas de COVID, como daño endotelial vascular, un estado hiperinflamatorio, y/o coagulopatía
La enfermedad por COVID-19 aguda y grave a menudo causa hipoxemia sistémica y a veces encefalopatía hipóxica, que tiene numerosas manifestaciones y secuelas neuropsiquiátricas bien conocidas, incluyendo déficits en la cognición y la memoria, cambios en la personalidad y deterioro motor. A veces, la encefalopatía residual persiste y las manifestaciones nunca se resuelven por completo.
Independientemente de la causa, la enfermedad crítica pone a los pacientes en riesgo de complicaciones neuropsiquiátricas, como delirio y agitación. Presentan mayor riesgo los pacientes mayores que están en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y que tienen enfermedad cerebrovascular subyacente, insuficiencia cardíaca o hipertensión. El riesgo se debe a factores comunes a la enfermedad crítica y al manejo en una UCI en lugar de a factores específicos de la enfermedad, como en este caso COVID-19. Estos factores incluyen hipoperfusión sistémica, uso prolongado de sedantes y otros fármacos, alteración del ritmo circadiano y los ciclos de sueño-vigilia, alteraciones metabólicas (p. ej., alteraciones electrolíticas) y sepsis. Cuando se retira de su entorno típico y el apoyo de la familia y los amigos, los pacientes mayores, con o sin demencia manifiesta, son particularmente vulnerables.
Una reacción inmunitaria inducida por virus y la autoinmunidad también pueden desempeñar un papel en la patogenia de COVID-19. Muchos pacientes con COVID-19 grave experimentan un estado hiperinflamatorio con aumento de las citocinas proinflamatorias (tormenta de citocinas). El mimetismo molecular, en el cual un antígeno extraño puede parecerse a un antígeno propio, puede desencadenar la reacción autoinmunitaria, un mecanismo potencial de las complicaciones neuropsiquiátricas asociadas de COVID-19.
Las complicaciones específicas de COVID-19 pueden estar relacionadas con una serie de factores, incluyendo los siguientes:
Interacción entre los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) y el SARS-CoV-2: el SARS-CoV-2 ingresa en las células a través de esta interacción; se cree que esta interacción puede dañar las células endoteliales vasculares, lo que lleva a problemas microvasculares que pueden afectar el encéfalo. Los receptores ACE-2 son también abundantes en las neuronas periféricas y del SNC.
Cambios en el parénquima y los vasos cerebrales por SARS-CoV-2: estos cambios pueden dañar las barreras hematoencefálica y hematocefalorraquídea, lo que produce inflamación de las neuronas, las células de sostén y la vasculatura cerebral.
Un estado inflamatorio grave y generalizado que afecta a múltiples órganos, incluido el encéfalo: este estado a menudo es el resultado de la enfermedad por COVID-19 grave.
Efectos trombogénicos de COVID-19: estos efectos pueden conducir a trombosis de la vasculatura cerebral y causar un accidente cerebrovascular isquémico agudo.
Fase crónica
Después de la recuperación de la enfermedad aguda, algunos pacientes informan una amplia gama de síntomas neuropsiquiátricos que persisten o se manifiestan por primera vez meses después de la infección inicial. Los problemas con el pensamiento, la memoria y la concentración (llamada niebla cerebral) después de una enfermedad crítica en pacientes con COVID-19 pueden ser el resultado de hipoxia, desacondicionamiento o trastorno de estrés postraumático (TEPT). Sin embargo, también se ha informado niebla cerebral después de COVID-19 leve, lo que sugiere que otros factores también pueden contribuir (1).
Referencia de la fisiopatología
1. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al: Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol 8 (5): 1073–1085, 2021. doi: 10.1002/acn3.51350
Signos y síntomas de las manifestaciones neuropsiquiátricas relacionadas con COVID
Se han informado manifestaciones neurológicas en alrededor del 80% de los pacientes hospitalizados con COVID-19 (1). Un gran estudio de cohorte retrospectivo informó una incidencia sustancial de morbilidad neurológica y psiquiátrica durante los 6 meses posteriores a la hospitalización por COVID-19, especialmente en pacientes con enfermedad grave (2). La desregulación autónoma (disautonomía, como hipotensión ortostática postural) también puede desarrollarse en pacientes con COVID-19, más comúnmente en la fase crónica.
Síntomas neuropsiquiátricos agudos
Las complicaciones neurológicas agudas de COVID-19 pueden manifestarse con síntomas neurológicos inespecíficos como cefalea, mareos, mialgia y fatiga. Los síntomas más específicos de COVID-19 incluyen pérdida del olfato (anosmia) y el gusto (ageusia). En pacientes críticos, el delirio es común y causa fluctuaciones en la atención, la cognición y el nivel de consciencia; puede predominar la agitación o la somnolencia.
Las complicaciones neurológicas infrecuentes pero más graves de COVID-19 pueden incluir accidente cerebrovascular isquémico agudo, hemorragia intracraneal, meningitis, encefalitis y convulsiones. Se informaron trastornos neuromusculares como síndrome de Guillain-Barré, pero su incidencia global durante la pandemia de COVID-19 no parece ser diferente de la tasa de referencia. Sin embargo, el número de otras infecciones que pueden desencadenar estos trastornos (p. ej., gripe) ha disminuido durante la pandemia, por lo que COVID-19 podría aumentar el riesgo más que otras infecciones.
Las complicaciones más graves de COVID-19 aguda, como accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, daño hipóxico-anóxico, síndrome de encefalopatía posterior reversible y mielitis diseminada aguda, pueden conducir a déficits neurológicos persistentes o permanentes que requieren rehabilitación extensa (1). (El síndrome de encefalopatía posterior reversible es un síndrome clínico-radiológico agudo o subagudo caracterizado por diversos síntomas neurológicos, como cefalea, alteración del estado mental, convulsiones y alteraciones visuales y por un patrón distintivo de cambio de la señal en el área parietooccipital que se refleja con edema vasogénico [mostrado en la RM]). Además, la miopatía en el paciente crítico y las neuropatías periféricas provocadas por la enfermedad de COVID-19 aguda o por el uso de bloqueantes neuromusculares pueden causar síntomas residuales que persisten durante semanas o meses.
Síntomas posrecuperación y neuropsiquiátricos crónicos
Durante la recuperación y como parte del síndrome posCOVID, muchos pacientes (p. ej., 80% en algunas series, incluso entre pacientes no hospitalizados) informan más de un síntoma neuropsiquiátrico persistente, que incluye malestar crónico, mialgia difusa y sueño no reparador (3). El deterioro cognitivo se produce con o sin fluctuaciones, incluyendo niebla cerebral, que puede manifestarse como problemas de concentración, memoria, lenguaje receptivo y/o función ejecutiva. Estos síntomas neurológicos y cognitivos son características principales de la COVID prolongada y a menudo afectan significativamente las actividades de la vida diaria.
Las cefaleas migrañosas (a menudo refractarias a los analgésicos tradicionales) y el entumecimiento y el hormigueo también son comunes. La pérdida del gusto y el olfato puede persistir después de la resolución de otros síntomas.
Los síntomas de los trastornos del estado de ánimo, principalmente la ansiedad y la depresión, son comunes y son más probables en pacientes que se recuperan de COVID-19 que en aquellos que se recuperan de gripe u otras infecciones graves del tracto respiratorio (2).
Los pacientes también tienen un mayor riesgo de trastorno por estrés postraumático, con recuerdos recurrentes e intrusivos que reproducen el evento y a menudo pesadillas; cuando está presente, el trastorno por estrés postraumático complica el diagnóstico de cualquier trastorno del estado de ánimo y ansiedad coexistente (4).
En una revisión sistemática reciente y un metanálisis, la prevalencia combinada de síntomas neuropsiquiátricos persistentes en pacientes con COVID-19 prolongado fue la siguiente (5):
Trastornos del sueño: 27,4%
Fatiga: 24,4%
Deterioro cognitivo objetivo: 20,2%
Ansiedad, 19,1%
TEPT: 15,7%
Deterioro cognitivo subjetivo: 15,3%
Depresión: 12,9%
Disosmia: 11,4%
Disgeusia: 7,4%
Cefalea: 6,6%
Trastornos sensitivomotores: 5,5%
Mareos: 2,9% (5)
Referencias de los signos y síntomas
1. Liotta EM, Batra A, Clark JR, et al; Frequent neurologic manifestations and encephalopathy-associated morbidity in Covid-19 patients. Ann Clin Transl Neurol 7 (11):2221–2230, 2020. doi: 10.1002/acn3.51210
2. Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al: 6-Month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: A retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 8:416–427, 2021. doi: 10.1016/S2215-0366(21)00084-5
3. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al: Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol 8 (5): 1073–1085, 2021. doi: 10.1002/acn3.51350
4. Kubota T, Kuroda N, Sone D. Neuropsychiatric aspects of long COVID: A comprehensive review. Psychiatry Clin Neurosci 77 (2):84–93, 2023. doi: 10.1111/pcn.13508 Epub 2022 Dec 12.
5. Badenoch JB, Rengasamy ER, Watson C et al Persistent neuropsychiatric symptoms after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Brain Commun 4(1):fcab297, 2021. doi: 10.1093/braincomms/fcab297
Diagnóstico de las manifestaciones neuropsiquiátricas relacionadas con COVID
Evaluación clínica
Pruebas para otros trastornos causales
La RM del cerebro está indicada si los pacientes tienen déficits neurológicos focales y, probablemente, si los médicos sospechan que los síntomas neuropsiquiátricos se deben a la enfermedad aguda por COVID.
Si los pacientes tienen síntomas neuropsiquiátricos durante o después de una enfermedad aguda por COVID, también se deben realizar pruebas de laboratorio apropiadas para excluir diagnósticos alternativos (p. ej., trastornos metabólicos, infecciones del SNC y trastornos estructurales, trastornos psiquiátricos).
Los criterios para el diagnóstico de los trastornos del estado de ánimo específicos (p. ej., trastorno depresivo mayor) y los trastornos de ansiedad en pacientes con COVID son los mismos que para otras personas. Si los pacientes tienen deterioro cognitivo después de un episodio agudo de COVID, las pruebas neuropsicológicas pueden ayudar a definir los déficits cognitivos y medir su gravedad. Deben utilizarse herramientas de detección estándar para identificar a los pacientes con ansiedad, depresión, trastornos del sueño, trastorno de estrés postraumático, disautonomía y fatiga.
Tratamiento de las manifestaciones neuropsiquiátricas relacionadas con COVID
Tratamiento de sostén
A veces, antidepresivos
Para la mayoría de las secuelas neuropsiquiátricas de COVID-19, el manejo sintomático es la intervención principal. Es importante un enfoque multidisciplinario integral dirigido al tratamiento óptimo de las enfermedades concomitantes en pacientes con COVID prolongada.
Para los pacientes con depresión o ansiedad, faltan ensayos controlados que evalúen los tratamientos. Sin embargo, dado que ciertos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) tienen propiedades antiinflamatorias, estos fármacos podrían mejorar el estado inflamatorio que acompaña a la enfernedad por COVID-19, así como el trastorno depresivo coexistente.
Pronóstico de las manifestaciones neuropsiquiátricas relacionadas con COVID
La duración y el grado de recuperación de las secuelas neuropsiquiátricas de la enfermedad por COVID-19 no están claros. Se requieren estudios prospectivos con seguimiento más prolongado.
Conceptos clave
Es probable que los pacientes hospitalizados con COVID-19 tengan síntomas neuropsiquiátricos durante la fase aguda y el período de recuperación.
Durante la fase aguda de COVID-19, los pacientes críticos pueden tener delirio y agitación o somnolencia.
Después de la recuperación de COVID-19, muchos pacientes informan síntomas neuropsiquiátricos persistentes (COVID prolongado); estos síntomas pueden incluir trastornos del sueño, cansancio, deterioro de la memoria y la función cognitiva, cefalea, entumecimiento y hormigueo o anosmia.
Las pruebas neuropsicológicas pueden ser útiles para definir los déficits cognitivos y medir su gravedad.
En los pacientes que tienen síntomas neuropsiquiátricos agudos o que se han recuperado de COVID-19, se deben excluir diagnósticos alternativos con estudios de diagnóstico por imágenes y de laboratorio apropiados.
Tratar a los pacientes con medidas de apoyo y antidepresivos según sea necesario, y utilizar un abordaje integral y multidisciplinario para manejar las enfermedades concomitantes en pacientes con COVID prolongada.
