La cystinurie est un défaut héréditaire de réabsorption tubulaire d'un acide aminé, la cystine (l'homodimère de l'acide aminé cystéine), avec excrétion urinaire accrue de celle-ci et formation de calculs de cystine dans les voies urinaires. Les symptômes peuvent être ceux d'une colique néphrétique, d'une infection urinaire ou d'une maladie rénale chronique. Le diagnostic repose sur la mesure de l'excrétion urinaire de cystine. Le traitement repose sur une augmentation des apports liquidiens et une alcalinisation des urines.
La cystinurie a été initialement classée en fonction de l'excrétion urinaire de la cystine et des acides aminés dibasiques chez les porteurs obligatoires. Dans cette classification, les parents des enfants touchés ont été évalués comme présentant une augmentation de l'excrétion de cystine normale (type I), modérée (type III), ou importante (type II).
Une classification plus récente est basée sur le génotype: les patients de type A présentent des mutations homozygotes du gène SLC3A1 et les patients de type B présentent des mutations homozygotes du gène SLC7A9. Ces gènes codent pour des protéines qui forment conjointement un hétérodimère responsable du transport des acides aminés dibasiques et de la cystine dans le tubule proximal.
La cystinurie ne doit pas être confondue avec la cystinose (Voir Syndrome de Fanconi).
Physiopathologie de la cystinurie
Le déficit primaire résulte d'une réduction de la réabsorption rénale tubulaire proximale de la cystine et d'une augmentation de la concentration urinaire de la cystine. La cystine est peu soluble dans l'urine acide, de sorte que, lorsque sa concentration urinaire dépasse sa solubilité, elle précipite sous forme de cristaux conduisant à la formation de calculs rénaux cystiniques. Les hommes sont généralement plus touchés que les femmes.
La réabsorption des autres acides aminés dibasiques (lysine, ornithine, arginine) est également défectueuse, mais ceci est sans conséquence car ces acides aminés possèdent un autre système de transport indépendant de celui qu'ils partagent avec la cystine. En outre, ils sont plus solubles dans l'urine que la cystine et l'augmentation de leur excrétion n'entraîne pas de précipitation sous forme de cristaux ou de calculs. Leur absorption intestinale (et celle de la cystine) est également diminuée.
Symptomatologie de la cystinurie
Les symptômes de la cystinurie, le plus souvent des coliques néphrétiques, peuvent survenir chez les nourrissons, mais apparaissent généralement entre l'âge de 10 et 30 ans.
Des infections urinaires et une maladie rénale chronique dues à une obstruction urinaire peuvent survenir.
Diagnostic de la cystinurie
Analyse des calculs rénaux recueillis
Examen microscopique des sédiments urinaires
Dosage de l'excrétion urinaire de cystine
Les calculs de cystine, qui sont radio-opaques, se forment dans le bassinet ou dans la vessie. Les calculs coralliformes sont fréquents.
La cystine peut apparaître dans l'urine sous forme de cristaux hexagonaux jaunes-marrons qui font le diagnostic.
Un excès de cystine dans l'urine peut être détecté par le test au cyanure-nitroprussiate. La quantité de cystine excrétée est généralement > 400 mg/jour dans la cystinurie (la normale est < 30 mg/jour).
Traitement de la cystinurie
Apport hydrique élevé
Alcalinisation de l'urine
Restriction alimentaire en sodium, en protéines animales et en méthionine (si possible)
Parfois, médicaments chélateurs de la cystine
Une insuffisance rénale terminale peut se développer. La diminution de la concentration de cystine urinaire sous environ 250 à 300 mg/L (1 à 1,25 mmol/L) diminue la toxicité rénale et peut permettre l'élimination de la cystine en solution. Cette diminution est réalisée en augmentant le volume urinaire avec un apport liquidien suffisant pour fournir un débit urinaire de 1,5 à 2 L/m2/jour, ce qui pourrait nécessiter un apport hydrique aussi élevé que 2 à 4 L/jour (1). L'hydratation est particulièrement importante la nuit lorsque le volume urinaire et le pH baissent.
L'alcalinisation de l'urine à un pH > 7,0 avec du citrate ou du bicarbonate de potassium augmente significativement la solubilité de la cystine.
Une restriction modérée du sodium alimentaire (100 mEq/jour), des protéines animales (0,8 à 1,0 g/kg/jour) et de la méthionine alimentaire permet de réduire l'excrétion de cystine. Les protéines étant essentielles à la croissance, l'apport en protéines ne doit pas être trop limité chez l'enfant.
Lorsque l'apport liquidien élevé et l'alcalinisation ne réduisent pas la formation de calculs, les médicaments fixant la cystine peuvent être essayés car le complexe médicament-cystine peut augmenter la solubilité jusqu'à 50 fois. La pénicillamine et la tiopronine sont les médicaments actuels liant la cystine. Un supplément de pyridoxine doit être administré en association à la pénicillamine. Environ la moitié des patients présente des manifestations d'intolérance telles que fièvre, éruption cutanée, arthralgies ou, plus rarement, syndrome néphrotique, pancytopénie ou réaction lupique. Bien qu'un risque plus faible de toxicité ait été suggéré par l'utilisation de la tiopronine, cela n'a pas été confirmé (2). Une surveillance étroite de la réponse au traitement est très importante.
Bien que les médicaments puissent réduire la masse des calculs, il existe un risque élevé que les calculs réapparaissent.
Les modèles animaux ont été utiles dans le développement de nouvelles thérapies contre la cystinurie (3). Des essais cliniques sont actuellement en cours pour explorer l'efficacité de plusieurs interventions, dont la baillamine, le tolvaptan et l'acide alpha-lipoïque. Une étude récente a suggéré une efficacité et une sécurité à court terme du traitement par dilution utilisant le tolvaptan chez les jeunes patients atteints de cystinurie (4).
(Voir aussi la multi-Society 2021 clinical practice recommendation for cystinuria management.)
Références pour le traitement
1. Claes DJ, Jackson E. Cystinuria: Mechanisms and management. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2031–2038. doi:10.1007/s00467-011-2092-6
2. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, et al. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU Int. 2019;124(5):849-861. doi:10.1111/bju.14721
3. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, et al. Cystinuria: Genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis. 2019;47(1):57–66. doi:10.1007/s00240-018-1101-7
4. Nelson CP, Kurtz MP, Venna A, Cilento BG Jr, Baum MA. Pharmacological Dilutional Therapy Using the Vasopressin Antagonist Tolvaptan for Young Patients With Cystinuria: A Pilot Investigation. Urology. 2020;144:65-70. doi:10.1016/j.urology.2020.07.002
Points clés
Une résorption urinaire défectueuse de la cystine augmente le taux de cystine urinaire, ce qui conduit à la formation de calculs rénaux cystiniques et parfois à des maladies rénales chroniques.
Les cristaux hexagonaux brun-jaune dans l'urine sont pathognomoniques; la quantité d'excrétion de cystine est généralement > 400 mg/jour.
Traiter par des apports liquidiens accrus pour obtenir un débit urinaire de 1,5 à 2 L/m2/jour, et alcaliniser les urines au moyen de citrate ou de bicarbonate de potassium.
Restriction du sodium, des protéines alimentaires animales, et la méthionine.
Un médicament fixant la cystine comme la pénicillamine ou la tiopronine peut être nécessaire, mais les effets indésirables représentent une préoccupation.
Plus d'information
La source d'information suivante en anglais peut être utile. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.
Multiple societies: Clinical practice recommendation for cystinuria management (2021)
