Le rachitisme hypophosphatémique est un trouble génétique caractérisé par une hypophosphatémie, une absorption intestinale du calcium défectueuse et un rachitisme ou une ostéomalacie insensibles à la vitamine D. Il est habituellement héréditaire. Les symptômes sont des douleurs osseuses, des fractures et des anomalies de croissance. Le diagnostic repose sur les dosages du phosphore sérique, des phosphatases alcalines et de la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Le traitement repose sur les phosphates par voie orale associés au calcitriol; le burosumab est administré en cas d'hypophosphatémie liée à l'X.
Le rachitisme hypophosphatémique familial est généralement transmis de façon dominante liée à l’X; d’autres modes de transmission existent, mais sont plus rares (1).
Des cas sporadiques acquis sont parfois causés par des tumeurs mésenchymateuses bénignes qui produisent un facteur humoral qui diminue la réabsorption tubulaire proximale rénale du phosphore (ostéomalacie induite par la tumeur).
Références générales
1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004
Physiopathologie du rachitisme hypophosphatémique
L'anomalie observée est la diminution de la réabsorption tubulaire rénale proximale du phosphate, ce qui entraîne une perte de l'excrétion rénale et une hypophosphatémie. Ce défaut est dû à des facteurs circulants appelés phosphatonines. La principale phosphatonine dans le rachitisme hypophosphatémique héréditaire est la FGF-23 (fibroblast growth factor-23). Une diminution de l'absorption intestinale du phosphore et du calcium existe également. Le défaut de minéralisation osseuse est dû aux taux bas de phosphates et à un dysfonctionnement ostéoblastique plutôt qu'au taux faible de calcium et élevé de parathormone (PTH) du rachitisme calcipénique ( see page Carence et dépendance à la vitamine D). Les taux de 1,25-dihydroxyvitamine D3 étant normaux ou légèrement abaissés, une anomalie dans la conversion; l’hypophosphatémie devrait normalement entraîner une augmentation des taux de 1,25-dihydroxyvitamine D3.
Il existe plusieurs formes de rachitisme hypophosphatémique (voir tableau Formes de rachitisme hypophosphatémique héréditaire). Une forme de rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie est reconnue comme étant liée à des mutations du cotransporteur sodium-phosphate de type 2c dans le tubule contourné proximal (NaPi2c). Dans ce cas, le transport du phosphate défectueux et l'hypophosphatémie aboutissent à une augmentation appropriée des taux de la 1,25-dihydroxyvitamine D3, ce qui provoque une hypercalciurie.
Formes de rachitisme hypophosphatémique héréditaire*
Forme | Modèle de transmission | Gène (emplacement) | Effet de mutation génique | Signes cliniques |
|---|---|---|---|---|
Hypophosphatémie liée à l'X (XLH) | PHEX (Xp22.1) | L'inactivation de la mutation entraîne une augmentation de la production de phosphatonine (FGF-23) | Perte rénale de phosphate avec calcémie normale, calcémie normale ou basse, phosphatase alcaline élevée, hormone parathyroïdienne intacte normale ou paradoxalement élevée Rachitisme/ostéomalacie, dentition retardée, abcès dentaire, anomalies craniofaciales, perte auditive, hypertension, néphrocalcinose (résultant de la prise en charge) | |
Rachitisme autosomique récessif hypophosphatémique | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | Mutations avec perte de fonction associées à des augmentations inappropriées du FGF-23 | Caractéristiques générales de la perte rénale de phosphate, calcémie normale, calcémie basse/normale et phosphatase alcaline élevée Rachitisme/ostéomalacie, petite taille, déformations des os longs, immobilité spinale, enthésopathies, anomalies osseuses dentaires et faciales, difficultés d'apprentissage | |
Rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant | Autosomique dominant (pénétrance variable) | FGF23 (12p13.32) | Incapable de cliver FGF-23, conduisant à des taux sériques élevés | Bien que les caractéristiques puissent être similaires à celles de l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH), l'âge à la présentation et la pénétrance sont variables. |
Rachitisme héréditaire hypophosphatémique avec hypercalciurie | SLC34A3 (9q34.3) | Normal/bas FGF-23 Anomalie du tube proximal NaPi2c | Perte de phosphate et 1,25-dihydroxyvitamine D3 élevée, provoquant une hypercalciurie, des calculs et une néphrolithiase et/ou une néphrocalcinose | |
Hypophosphatémie, hypercalcémie et néphrocalcinose | SLC34A1 (5q35) | Suppression du FGF-23 NaPi2a anormal | Taux élevés de 1,25-dihydroxyvitamine D3, hypophosphatémie, hypercalcémie, hypercalciurie et néphrocalcinose. | |
Maladie de Dent et syndrome de Lowe | Maladie de Dent:CLCN5 (Xp11.23) Syndrome de Lowe:OCRL1 (Xq26.1) | Cytotoxicité pour les tubules proximaux | Syndrome rénal de Fanconi avec perte de phosphore ainsi qu'une protéinurie de bas poids moléculaire et une acidose tubulaire rénale Hypercalciurie connue pour se manifester par des signes de néphrolithiase et de néphrocalcinose | |
* Ce tableau fournit un bref aperçu des formes monogéniques de rachitisme hypophosphatémique héréditaire associées à une augmentation du FGF-23 ou à un FGF-23 normal à supprimé. | ||||
† Cette forme peut être observée dans la dysplasie ostéoscléreuse et dans le cadre du syndrome de Raine (une dysplasie squelettique rare). | ||||
FGF-23 = fibroblast growth factor-23; NaPi2a = renal type 2a sodium-phosphate cotransporter; NaPi2c = renal type 2c sodium-phosphate cotransporter. | ||||
Adapted from Bitzan M, Goodyer PR. Rachitisme hypophosphatémique. Pediatr Clin N Am. 2019;66(1):179–207. doi:10.1016/j.pcl.2018.09.004 | ||||
Symptomatologie du rachitisme hypophosphatémique
La maladie se manifeste comme un éventail d'anomalies, allant de l'hypophosphatémie isolée à un retard de croissance avec une petite taille jusqu'à un rachitisme ou une ostéomalacie sévères. Habituellement, la présentation chez les enfants a lieu après le début de la marche, avec une incurvation des jambes et d'autres déformations osseuses, des pseudofractures (c'est-à-dire, des signes rx d'ostéomalacie qui peuvent présenter des zones de fractures de stress antérieures qui ont été remplacées par un tissu ostéoïde insuffisamment minéralisé versus des zones d'érosions osseuses), des douleurs osseuses, et une petite taille. Des excroissances osseuses au niveau des insertions musculaires peuvent limiter les mouvements.
Les lésions rachitiques du rachis ou du bassin, les défauts de l'émail dentaire et la tétanie observés dans les carences alimentaires en vitamine D sont rarement présents dans le rachitisme hypophosphatémique.
Les patients atteints de rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie peuvent présenter des néphrolithiases et/ou une néphrocalcinose.
Diagnostic du rachitisme hypophosphatémique
Taux sériques de calcium, phosphate, phosphatase alcaline, 1,25-dihydroxyvitamine D3, hormone parathyroïdienne (PTH), FGF-23 et créatinine
Taux de phosphate et de créatinine urinaires (pour le calcul de la réabsorption des phosphates)
Rx osseuse
Souvent, tests génétiques
Les taux sériques de phosphore sont abaissés, alors que l'excrétion urinaire des phosphates est élevée. La calcémie et la PTH sont normales et les phosphatases alcalines sériques sont souvent élevées. La stimulation de la production du calcitriol induite par l'hypophosphatémie ne se produit pas. Généralement, les taux de calcidiol sont normaux, alors que les taux de calcitriol sont normaux à faibles.
Dans les rachitismes par déficit en calcium, une hypocalcémie est présente, l'hypophosphatémie est modérée ou absente et la phosphaturie n'est pas élevée.
Les rx osseuses sont généralement effectuées.
Les différentes formes de rachitisme hypophosphatémique sont diagnostiquées en associant les antécédents familiaux, la présentation clinique, les examens de laboratoire (sang et urine) et l'imagerie (voir tableau Formes de rachitisme hypophosphatémique héréditaire). Les tests génétiques utilisant des panels de gènes spécifiques ou le séquençage de l'exome entier, souvent en consultation avec un spécialiste en génétique, sont utiles pour confirmer le diagnostic.
Les formes avec taux sérique élevé de FGF-23 étant aggravées par une carence en fer, une numération formule sanguine complète et des tests de dosage du fer sont indiqués chez les patients présentant ces formes.
Les membres de la famille des patients qui ont un rachitisme hypophosphatémique peuvent être porteurs ou touchés. Les frères et sœurs des patients qui ont un trouble autosomique récessif ont 25% de chances d'avoir le trouble. Les garçons nés d'une mère qui a une variante pathogène de PHEX ont une probabilité de 50% d'avoir une hypophosphatémie liée à l'X (XLH), et tous les enfants nés d'un parent atteint de rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant ont 50% de chances de présenter ce trouble.
Un dépistage génétique prénatal et préimplantatoire peut être proposé aux familles dont un membre a un rachitisme hypophosphatémique.
Les enfants de sujets qui ont des antécédents familiaux d'hypophosphatémie liée à l'X ou de rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant et les frères et sœurs de sujets qui ont des formes autosomiques récessives de rachitisme hypophosphatémique doivent être évalués à la recherche d'antécédents de fractures ainsi que de caractéristiques de croissance médiocre, de déformations osseuses et de rachitisme (qui peut être confirmé par des examens radiologiques). Les taux sériques de calcium et de phosphate doivent également être mesurés. D'autres tests peuvent comprendre la mesure de la vitamine D, de la PTH intacte et des taux de phosphatase alcaline. Des tests urinaires, y compris une mesure aléatoire des taux de calcium, du phosphate et de créatinine ou un recueil d'urine de 24 heures, peuvent également être effectués (voir tableau Formes de rachitisme hypophosphatémique héréditaire).
Traitement du rachitisme hypophosphatémique
Phosphates ou calcitriol oraux
Le burosumab pour l'hypophosphatémie liée à l'X
Le traitement du rachitisme hypophosphatémique repose sur le phosphore neutre en solution ou comprimés. La dose initiale chez l'enfant est de 10 mg/kg (basée en phosphore élément) par voie orale 4 fois/jour. La supplémentation en phosphates abaisse les concentrations du calcium ionisé et inhibe en outre la conversion du calcitriol, induisant une hyperparathyroïdie secondaire et une exacerbation des pertes urinaires de phosphates. Ainsi, la vitamine D orale est administrée sous forme de calcitriol, initialement de 5 à 10 ng/kg par voie orale 2 fois/jour. Cependant, ce n'est pas le cas dans le rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie ou une hypophosphatémie, hypercalcémie et néphrocalcinose, dans lequel les taux de 1,25-dihydroxyvitamine D3 sont élevés et où l'utilisation du calcitriol peut être néfaste.
La dose de phosphate doit parfois être augmentée pour assurer la croissance osseuse ou soulager les douleurs osseuses. Une diarrhée peut limiter la dose orale de phosphate. Une augmentation de la phosphatémie, une diminution de la phosphatase alcaline, la guérison des lésions rachitiques et l'amélioration de la vitesse de croissance se produisent. Une hypercalcémie, une hypercalciurie et une néphrocalcinose avec diminution de la fonction rénale peuvent compliquer le traitement. Les patients suivant ce traitement doivent bénéficier d'évaluations de contrôle fréquentes.
Le burosumab est un anticorps monoclonal anti-FGF-23 qui est devenu le traitement de choix de l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH) et a remplacé le traitement conventionnel décrit plus haut (1). La posologie chez l'enfant de < 10 kg est commencée à 1 mg/kg (arrondie à 1 mg près) par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Chez l'enfant de 6 mois à < 18 ans et > 10 kg, la dose initiale est de 0,8 mg/kg (arrondie aux 10 mg les plus proches) toutes les 2 semaines. Chez l'adulte ≥ 18 ans, la dose initiale est de 1 mg/kg (arrondie aux 10 mg les plus proches) par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. La dose peut être augmentée en fonction des instructions du fabricant jusqu'à un maximum de 2 mg/kg ou 90 mg selon les besoins pour normaliser le phosphate sérique.
La carence en fer régule positivement l'expression du FGF-23 osseux et peut aggraver les pathologies qui comportent des taux élevés de FGF-23/altération du clivage de F GF. Par conséquent, une replétion du fer est essentielle chez les patients présentant une carence en fer en cas d'hypophosphatémie à FGF-23 élevée.
Les adultes souffrant de rachitisme oncogène peuvent être améliorés de façon spectaculaire par l'exérèse de la tumeur mésenchymateuse responsable de la pathologie. Autrement, le rachitisme oncogène est traité par du calcitriol 5 à 10 ng/kg par voie orale 2 fois/jour et du phosphore élément 250 mg à 1 g par voie orale 3 fois/jour 4 fois/jour.
Référence pour le traitement
1. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al: Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 393(10189):2416–2427, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3. Clarification and additional information. Lancet 394(10193):120, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31426-6
Points clés
La réduction de la réabsorption rénale du phosphate aboutit à une perte rénale de phosphates et à une hyperphosphatémie.
La minéralisation osseuse est déficiente en raison de faibles taux de phosphate et du dysfonctionnement des ostéoblastes.
Les enfants ont un retard de croissance, des douleurs et des déformations osseuses (p. ex., jambes arquées), et une petite taille.
Les patients atteints de rachitisme hypophosphatémique avec hypercalciurie peuvent présenter des néphrolithiases et/ou une néphrocalcinose.
Diagnostiquer en mettant en évidence des taux sériques de phosphate bas, des taux urinaires de phosphate élevés et des taux sériques normaux de calcium et de PTH.
Traiter par des suppléments de phosphate et sauf pour le rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie et par de la vitamine D (sous forme de calcitriol) par voie orale.
Utiliser le burosumab pour l'hypophosphatémie liée à l'X.
Plus d'information
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Manufacturer’s instructions: Dosing, administration, and storage information for burosumab
