La pharmacogénétique s'intéresse aux variations des effets d'un médicament dues à des facteurs génétiques.
L'activité des enzymes métabolisant un médicament varie largement au sein d'une population de patients sains, rendant le métabolisme très variable. Les vitesses d'élimination des médicaments varient d'un facteur pouvant atteindre 40 fois. Les facteurs génétiques et l'âge semblent être à l'origine de la plupart de ces variations.
Les variations pharmacogénétiques (p. ex., de l'acétylation, de l'hydrolyse, de l'oxydation ou des enzymes métabolisant les médicaments) peuvent avoir des conséquences cliniques (voir tableau Exemples de variabilité pharmacogénétique). Par exemple, si un patient métabolise certains médicaments rapidement, des doses plus élevées, plus fréquentes peuvent être nécessaires pour atteindre une concentration thérapeutique; si le patient métabolise certains médicaments lentement des doses plus faibles et moins fréquentes peuvent être requises pour éviter une toxicité, particulièrement dans le cas des médicaments à marge thérapeutique étroite. Par exemple, les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires qui doivent être traités par azathioprine font aujourd'hui systématiquement l'objet d'une détermination du génotype de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) afin de déterminer la dose initiale la plus appropriée du traitement médicamenteux. La plupart des différences génétiques ne peuvent être prédites avant traitement médicamenteux, mais pour un nombre croissant de médicaments (p. ex., carbamazépine, clopidogrel, warfarine), les modifications dans l'efficacité et le risque d'intoxication ont été spécifiquement associées à certaines variations génétiques. En outre, de nombreux facteurs environnementaux et de développement peuvent interagir entre eux et avec des facteurs génétiques pour affecter la réponse aux médicaments (voir figure Facteurs génétiques, environnementaux et de développement qui peuvent interagir).
Exemples de variabilité pharmacogénétique
Variation | Incidence | Exemples d'effets |
|---|---|---|
Acétylation, rapide | — | Besoin de doses plus élevées ou plus fréquentes de médicaments qui sont acétylés (p. ex., isoniazide) pour produire la réponse thérapeutique souhaitée |
Acétylation, lente (inactivation du médicament par la N-acétyltransférase hépatique) | Environ 50% de la population américaine | Sensibilité accrue aux effets indésirables des médicaments qui sont acétylés (p. ex., avec l'isoniazide, névrite périphérique; avec hydralazine ou procaïnamide, lupus) |
Déficit en aldéhyde déshydrogénase-2 | Environ 50% de la population japonaise, chinoise et autres populations asiatiques | Lors de l'ingestion d'alcool on observe une élévation marquée des taux sanguins d'acétaldéhyde, causant des bouffées vasomotrices faciales, une augmentation de la fréquence cardiaque, une transpiration, une faiblesse musculaire, et parfois une vasodilatation catécholaminergique avec une euphorie |
Polymorphismes génétiques de CYP2C9 | 30% dans une étude Plus fréquent chez les Asiatiques de l'Est | Diminution de l'activation enzymatique du clopidogrel conduisant à une diminution de l'effet antiplaquettaire et à un risque augmenté de thrombose chez les patients à hauts risques |
Déficit en G6PD | 10% des hommes d'origine africaine Prévalence plus élevée chez les sujets d'origine méditerranéenne | Avec la prise de médicaments oxydants, tels que certains antipaludéens (p. ex., chloroquine, primaquine), risque accru d'anémie hémolytique |
Polymorphisme génétique de CYP2C9 et de la vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 1 (VKORC1) | Environ 50% d'une population donnée porte au moins 1 allèle | Augmentation de l'activité de la warfarine,* risque accru de saignements |
HLA-B*1502 | De 1 à 6/10 000 dans les pays à populations majoritairement blanches Dans certains pays asiatiques, près de 10 fois plus élevée | Risque accru d'effets indésirables à la carbamazépine, y compris réactions dermatologiques graves (p. ex., syndrome de Stevens-Johnson) |
Carence en pseudo-cholinestérase plasmatique | Environ 1/1500 personnes | Diminution de l'inactivation de la succinylcholine Aux doses usuelles de la succinylcholine, paralysie prolongée des muscles respiratoires qui entraîne parfois une apnée qui nécessite une ventilation mécanique jusqu'à ce que le médicament puisse être éliminé par une autre voie |
*Dans une étude, les variations des gènes CYP2C9 ou VKORC1 expliquent environ 40% des variations de la posologie de la warfarine. | ||
Facteurs génétiques, environnementaux et du développement pouvant interagir et induire des variations dans la réponse aux médicaments chez les patients
