La maladie de von Hippel–Lindau est un syndrome neurocutané héréditaire rare caractérisé par des tumeurs bénignes et malignes se développant dans de multiples organes. Le diagnostic repose sur des critères cliniques et/ou des tests de génétique moléculaire. Le traitement est chirurgical ou parfois radiothérapique ou pour les angiomes rétiniens par laser ou cryothérapie.
La maladie de von Hippel–Lindau est un trouble neurocutané qui survient chez 1/36 000 sujets et qui est transmis sur un mode autosomique dominant à pénétrance variable. Le gène VHL (von Hippel-Lindau) est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le bras court du chromosome 3 (3p25.3). Plus de 1500 mutations différentes de ce gène ont été identifiées chez les patients présentant la maladie de von Hippel–Lindau. Chez 20% des sujets touchés, le gène anormal semble être une néo-mutation.
La maladie de von Hippel–Lindau cause le plus souvent les troubles suivants
Hémangioblastomes cérébelleux
Angiomes rétiniens
Des tumeurs, dont des phéochromocytomes et des kystes (rénaux, hépatiques, pancréatiques ou des voies génitales), peuvent se produire dans d'autres organes. Environ 10% des sujets atteints de la maladie de von Hippel–Lindau développent une tumeur endolymphatique dans l'oreille interne, menaçant l'audition. Le risque de développer un carcinome à cellules rénales augmente avec l'âge, pouvant aller jusqu'à 70% à 60 ans.
Les premières manifestations de la maladie apparaissent habituellement entre 10 et 30 ans, mais parfois plus tôt.
Symptomatologie de la maladie de von Hippel-Lindau
Les symptômes de la maladie de von Hippel–Lindau dépendent de la taille et de la localisation des tumeurs. Les symptômes peuvent comprendre des céphalées, des vertiges, une faiblesse, une ataxie, des troubles de la vision et une pression artérielle élevée.
Les angiomes rétiniens, détectés par ophtalmoscopie directe, apparaissent comme une dilatation de l'artère, associée à une stase veineuse, qui va du disque à la tumeur périphérique. Ces angiomes sont habituellement asymptomatiques, mais s'ils sont de localisation centrale et s'agrandissent, peuvent entraîner une baisse d'acuité visuelle notable. Ils sont associés à un risque accru de décollement de la rétine, d'œdème maculaire, et de glaucome.
Non traitée, la maladie de von Hippel-Lindau peut induire une cécité, des lésions cérébrales ou même provoquer un décès. La mort est habituellement la conséquence de complications des hémangioblastomes cérébelleux ou des carcinomes rénaux.
Diagnostic de la maladie de von Hippel-Lindau
Ophtalmoscopie directe
Imagerie du système nerveux central, typiquement IRM
Parfois, tests génétiques moléculaires
Le diagnostic de la maladie de von Hippel–Lindau est posé lorsque l'un des critères suivants est présent:
Antécédents familiaux de maladie de von Hippel-Lindau (VHL) et présence de ≥ 1 tumeur de VHL (hémangioblastome rétinien, cérébral ou spinal; phéochromocytome; carcinome à cellules rénales; ou tumeur endocrine du pancréas)
Deux ou plusieurs tumeurs de von Hippel-Lindau caractéristiques chez des patients qui n'ont pas d'antécédents familiaux de Hippel-Lindau
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Si les signes cliniques ne sont pas concluants, le diagnostic peut également être établi en utilisant des tests génétiques moléculaires pour identifier une mutation génique de VHL.
Si une mutation spécifique du gène VHL (von Hippel–Lindau) est identifiée chez un patient, des tests génétiques doivent être effectués pour déterminer si les membres de la famille à risque sont également porteurs de cette mutation.
Traitement de la maladie de von Hippel-Lindau
Chirurgie ou parfois radiothérapie
Belzutifan chez certains patients atteints de carcinomes à cellules rénales, d'hémangioblastomes du système nerveux central ou de tumeurs endocrines du pancréas
Angiomes rétiniens traités par laser ou cryothérapie
Surveillance régulière
Le traitement de la maladie de von Hippel-Lindau consiste souvent dans l'exérèse chirurgicale des tumeurs avant qu'elles ne deviennent symptomatiques. Les phéochromocytomes sont enlevés chirurgicalement; parfois un traitement permanent de l'hypertension est nécessaire. Les carcinomes rénaux sont enlevés chirurgicalement; les cancers avancés peuvent répondre à traitement pharmacologique. Certaines tumeurs peuvent être traitées par radiothérapie ciblée à forte dose.
Le belzutifan, un inhibiteur oral du facteur-2-alpha inductible par l'hypoxie, est disponible pour les patients adultes atteints de carcinomes à cellules rénales, d'hémangioblastomes du système nerveux central ou de tumeurs endocrines du pancréas qui ne nécessitent pas d'ablation chirurgicale immédiate. Ce médicament peut être utilisé jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise.
Typiquement, les angiomes rétiniens sont traités par coagulation laser ou cryothérapie afin de préserver l'acuité visuelle.
L'utilisation du propranolol pour réduire la taille des hémangiomes est à l'étude.
La surveillance afin de rechercher des complications et un traitement précoce peuvent améliorer le pronostic.
Dépistage des complications
Si les critères diagnostiques de la maladie de von Hippel–Lindau sont remplis, les patients doivent être examinés régulièrement pour vérifier l'apparition des complications de la maladie de von Hippel–Lindau, car la détection précoce est la clé de la prévention des complications graves.
La surveillance systématique doit comprendre les éléments suivants (1):
Anamnèse et examen clinique annuels
Examen annuel des yeux dilatés débutant dans la petite enfance pour dépister les hémangioblastomes rétiniens
Surveillance annuelle de la pression artérielle à partir de 2 ans pour dépister les phéochromocytomes
Mesure annuelle des métanéphrines fractionnées dans l'urine ou le plasma à partir de 5 ans pour dépister les phéochromocytomes
IRM cérébrale et rachidienne tous les 2 ans à partir de 11 ans pour dépister les hémangioblastomes du système nerveux central
Audiographie tous les 2 ans à partir de 11 ans pour dépister les tumeurs du sac endolymphatique
IRM abdominale ou échographie tous les 2 ans à partir de 15 ans pour dépister les carcinomes à cellules rénales, les phéochromocytomes et les tumeurs pancréatiques
Les sujets qui ne répondent pas aux critères diagnostiques de la maladie de von Hippel – Lindau mais qui ont une mutation germinale ou qui n'ont pas été testés mais qui sont membres de la famille au 1er et au 2e degré d'un patient atteint de la maladie de VHL doivent également être dépistés en utilisant les moyens suivants:
Bilan annuel des symptômes neurologiques et des problèmes de vision et d'audition
Examen oculaire annuel pour rechercher un nystagmus, un strabisme et des pupilles blanches
Surveillance annuelle de la pression artérielle
Référence du dépistage
1. Maher ER: Von Hippel-Lindau disease. Curr Mol Med 4(8):833–842, 2004. doi: 10.2174/1566524043359827
Points clés
La maladie de von Hippel–Lindau est un syndrome neurocutané héréditaire rare caractérisé par des tumeurs bénignes et malignes se développant dans de multiples organes.
Le plus souvent, la maladie de von Hippel–Lindau provoque des hémangioblastomes cérébelleux et des angiomes rétiniens.
Le diagnostic est confirmé si le patient a des antécédents familiaux de maladie de von Hippel–Lindau avec présence de ≥ 1 tumeur de la maladie de von Hippel–Lindau ou a ≥ 2 tumeurs de la maladie de von Hippel–Lindau caractéristiques sans antécédents familiaux de maladie de von Hippel–Lindau.
Des tests génétiques moléculaires sont également disponibles pour les cas difficiles à diagnostiquer.
Traiter par ablation chirurgicale des tumeurs et coagulation par laser ou la cryothérapie pour les angiomes rétiniens.
Envisager le belzutifan chez certains patients qui ont un carcinome à cellules rénales, des hémangioblastomes du système nerveux central ou des tumeurs endocrines du pancréas.
Dépister régulièrement les complications, qui peuvent guider un traitement précoce et améliorer le pronostic.
