Les porphyries aiguës résultent d'un déficit de certaines enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème, qui entraînent l'accumulation de précurseurs de l'hème qui déclenchent des accès intermittents de douleurs abdominales et de symptômes neurologiques. Les crises sont déclenchées par certains médicaments et d'autres facteurs. Le diagnostic repose sur des taux élevés du précurseur des protoporphyrines, l'acide delta aminolévulinique, et du porphobilinogène dans les urines pendant les crises. Les crises sont traitées par le glucose ou, si elles sont plus sévères, l'hème IV. Un traitement symptomatique, en particulier antalgique, est administré si nécessaire.
(Voir aussi Revue générale des porphyries.)
Les porphyries aiguës comprennent, par ordre de prévalence décroissante:
Porphyrie aiguë intermittente
Porphyrie variegata
Coproporphyrie héréditaire
Porphyrie par déficit en delta-aminolévulinique déhydratase (ALAD) (extrêmement rare)
Les patients qui ont une porphyrie variegata et une coproporphyrie héréditaire, avec ou sans symptômes neuroviscéraux, peuvent développer des éruptions bulleuses en particulier sur les mains, les avant-bras, le visage, le cou, ou d'autres zones de la peau exposée au soleil.
Parmi les hétérozygotes, les porphyries aiguës ont rarement une expression clinique avant la puberté; après la puberté, elles s'expriment chez seulement 2 à 4% des sujets. Chez l'homozygote et le double hétérozygote, le début se situe en général dans l'enfance et les symptômes sont souvent aigus.
Facteurs déclenchants
De nombreux facteurs déclenchants existent, accélérant généralement la biosynthèse des précurseurs de l'hème en quantité supérieure à la capacité catalytique de l'enzyme défectueuse. Une accumulation du porphobilinogène précurseur des porphyrines (PBG) et de l'acide delta-aminolévulinique (ALA), ou dans le cas de la porphyrie par déficit en ALAD, ALA seule, en résulte.
Les crises résultent probablement de multiples facteurs, parfois non identifiables. Les facteurs déclenchants identifiés comprennent
Modifications hormonales chez la femme, en particulier pendant la phase lutéale du cycle menstruel
Médicaments
Régimes bas en calories, bas en glucides
Alcool
Exposition à des solvants organiques
Infections et autres maladies
Chirurgie
Stress émotionnel
Les facteurs hormonaux sont importants. Les femmes sont plus sujettes aux crises que les hommes, surtout pendant les périodes de modifications hormonales (p. ex., pendant la phase lutéale du cycle menstruel, lors de la prise de contraceptifs oraux, pendant les premières semaines de grossesse, juste après l'accouchement). Néanmoins, la grossesse n'est pas contre-indiquée.
D'autres facteurs comprennent les médicaments, en particulier ceux qui induisent l'ALA synthétase hépatique et les enzymes du cytochrome P-450. Les crises surviennent habituellement dans les 24 heures suivant l'exposition à un médicament favorisant. De nombreux médicaments sont sources de problèmes, en particulier les barbituriques, les hydantoïnes, d'autres antiépileptiques, le triméthoprime et les hormones de reproduction (progestérone et stéroïdes apparentés). Cependant, le degré de risque et le niveau de certitude varient considérablement; les informations actualisées doivent être recherchées dans des bases de données en ligne telles que celles de la www.drugs-porphyria.org et de la American Porphyria Foundation.
L'exposition au soleil déclenche des symptômes cutanés dans la porphyrie variegata et rarement aussi dans la coproporphyrie héréditaire.
Symptomatologie des porphyries aiguës
La symptomatologie des porphyries sévères implique le système nerveux et/ou l'abdomen (neuroviscéral). Les crises se développent en quelques heures ou jours et peuvent durer jusqu'à plusieurs semaines. Certains porteurs de l'anomalie génétique n'ont pas ou peu de crises au cours de leur existence. D'autres ont des symptômes récurrents. Chez certaines femmes, les crises récidivantes coïncident souvent avec la phase lutéale du cycle menstruel.
Crise porphyrique aiguë
Les symptômes et les signes des crises ne sont pas spécifiques et peuvent simuler de nombreux autres processus pathologiques. La constipation, la fatigue, les modifications de l'état mental (souvent décrites comme "un état vaporeux") et l'insomnie précèdent généralement une crise aiguë. Les symptômes les plus fréquents d'une crise sont les suivants
Douleur abdominale
Vomissements
La douleur abdominale peut être extrêmement intense et est disproportionnée par rapport à la palpation abdominale et aux autres signes cliniques. Les manifestations abdominales peuvent résulter des effets sur les nerfs viscéraux. Habituellement, il n'y a aucune inflammation, l'abdomen n'est pas douloureux à la palpation et il n'y a pas de symptômes péritonéaux.
Une minorité de patients atteints de porphyries hépatiques aiguës développent également une pancréatite aiguë, pour lesquelles d'autres causes potentielles, telles que des calculs biliaires, une consommation excessive d'alcool et une hypertriglycéridémie sévère, ne sont pas retrouvées.
La température et la numération des globules blancs sont habituellement normales ou seulement légèrement augmentées. Une distension intestinale peut se développer en raison d'un iléus paralytique. Au cours de la crise, l'urine est rouge ou brun-rouge et fortement positive pour le porphobilinogène.
Tous les composants du système nerveux périphérique et du système nerveux central peuvent être concernés. Les neuropathies motrices sont fréquentes avec les crises graves et prolongées. La faiblesse musculaire débute habituellement dans les membres mais peut impliquer n'importe quel motoneurone ou nerf crânien et aboutir à une tétraplégie. L'atteinte bulbaire peut entraîner une insuffisance ventilatoire.
L'atteinte du système nerveux central peut entraîner des convulsions ou des troubles mentaux (p. ex., apathie, confusion, dépression, agitation, psychose franche, hallucinations). Les convulsions, le comportement psychotique et les hallucinations peuvent être dus à ou aggravés par une hyponatrémie ou une hypomagnésémie. Une hyponatrémie peut se produire lors d'une attaque aiguë due à un excès de libération de vasopressine (hormone antidiurétique [ADH]) et/ou d'une administration de solutions hypotoniques IV (5% ou 10% de dextrose dans l'eau), une thérapie standard des crises aiguës. La cause de l'hypomagnésémie est mal comprise. Certains patients développent des caractéristiques du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible, caractérisé par des céphalées, une altération de l'état mental, des convulsions et une perte visuelle due à un œdème des lobes occipitaux et pariétaux postérieurs (1).
L'excès des catécholamines induit généralement à une agitation et une tachycardie. De façon rare, les troubles du rythme induits par les catécholamines sont responsables de mort subite. Une HTA labile avec une pression artérielle transitoirement élevée peut entraîner des modifications vasculaires évoluant vers l'HTA irréversible si elle n'est pas traitée. La maladie rénale chronique dans la porphyrie aiguë est multifactorielle; l’HTA aiguë (qui peut conduire à l’HTA chronique) est probablement le facteur déclenchant principal. Cependant, des facteurs génétiques, en particulier une variation génétique du peptide transporter 2 (PEPT2), qui code pour un transporteur de peptides et d'acides aminés qui peut affecter la réabsorption de l'ALA dans le tubule proximal, a été observé chez des patients atteints de porphyrie aiguë intermittente qui ont développé une maladie rénale chronique. Plus précisément, les porteurs de la variante à plus haute affinité (PEPT2*1*1) se sont avérés avoir un dysfonctionnement rénal plus grave que les porteurs des variantes à plus faible affinité.
Symptômes subaigus et chroniques
Certains patients ont des symptômes prolongés de moindre intensité (p. ex., constipation, fatigue, céphalées, douleur dans le dos ou les cuisses, paresthésies, tachycardie, dyspnée, insomnies, dépression, anxiété ou autre altération de l'état mental, convulsions). Les symptômes chroniques entre les crises surviennent probablement chez de nombreux patients, en particulier ceux qui ont connu plus d'une crise aiguë, avec la douleur comme symptôme le plus fréquent (2). De nombreux patients ont des symptômes quotidiens.
Symptômes cutanés dans la porphyrie variegate et dans la coproporphyrie héréditaire
Une fragilité cutanée et des éruptions bulleuses peuvent apparaître sur les zones exposées au soleil, même si les symptômes neuroviscéraux sont absents. Souvent, le patient n'est pas conscient du lien avec l'exposition solaire. Les manifestations cutanées sont identiques à celles de la porphyrie cutanée tardive; les lésions se produisent généralement sur la partie dorsale des mains et des avant-bras, du visage, des oreilles et du cou.
Complications tardives des porphyries aiguës
L'atteinte motrice pendant les crises aiguës peut entraîner une asthénie et une atrophie musculaires persistantes entre les crises. La cirrhose, le carcinome hépatocellulaire, l'HTA et l'atteinte rénale sont plus fréquents après 50 ans dans la porphyrie aiguë intermittente et éventuellement aussi dans la porphyrie variegata et la coproporphyrie héréditaire, en particulier chez les patients qui ont eu précédemment des crises porphyriques (3).
Références pour la symptomatologie
1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011
2. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3
3. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460
Diagnostic des porphyries aiguës
Dépistage urinaire du porphobilinogène (PBG) et de la créatinine
Si les résultats urinaires sont positifs, dosages urinaires quantitatifs d'ALA et de PBG et de créatinine
Pour confirmer la porphyrie hépatique aiguë et pour en déterminer le type, analyse génétique
Avant que des tests génétiques précis ne soient largement disponibles, la mesure de l'activité de la PBG désaminase [alias HMBS] dans les globules rouges était utilisée pour confirmer le diagnostic de porphyrie aiguë intermittente. Cependant, étant donné que ~5% des sujets atteints de porphyrie aiguë intermittente ont une activité normale de la désaminase PBG dans les globules rouges et parce que jusqu'à 20% ont des niveaux d'activité limites, qui se chevauchent avec ceux de la normale, Il n'est plus recommandé que ces tests soient effectués systématiquement pour confirmer le diagnostic. Ils peuvent encore rarement être nécessaires lorsque les tests biochimiques montrent une ALA urinaire et un PBG/créatinine urinaires élevés alors que les tests génétiques n'ont pas révélé de mutation causale. Ces dernières se produisent rarement [~ 1/500].
Crise aiguë
Les erreurs diagnostiques sont fréquentes car la crise aiguë est confondue avec les autres étiologies d'abdomen aigu (conduisant parfois à un geste chirurgical inutile) ou avec un trouble primitivement neurologique ou psychiatrique. Cependant, chez un patient déjà connu comme porteur de l'anomalie génétique ou qui a un antécédent familial, la porphyrie doit être suspectée. Cependant, même chez des porteurs connus de l'anomalie génétique, d'autres causes doivent être évoquées.
La coloration rouge ou brune des urines, absente jusqu'à l'apparition des symptômes, est souvent un signe essentiel, présent durant les crises. Un prélèvement d'urine doit être examiné en cas de douleur abdominale de cause inconnue, en particulier en cas de constipation sévère, de vomissements, de tachycardie, de faiblesse musculaire, d'atteinte bulbaire ou de symptômes psychiatriques.
En cas de suspicion de porphyrie, le porphobilinogène urinaire est mesuré en utilisant une détermination qualitative ou semi-quantitative rapide. Un résultat positif ou une suspicion clinique élevée nécessite la mesure quantitative de l'ALA, du porphobilinogène et de la créatinine urinaires, idéalement à partir du même prélèvement. Des taux de porphobilinogène et d'ALA, normalisés à la concentration urinaire de créatinine, > 5 fois la normale indiquent une crise porphyrique aiguë sauf si le patient est un patient porteur de l'anomalie génétique avec une excrétion augmentée des précurseurs des porphyrines même pendant la phase latente de la maladie.
Si les rapports PBG/créatinine et ALA/créatinine urinaires sont normaux, un autre diagnostic doit être envisagé. La mesure des porphyrines urinaires totales et les profils de chromatographie en phase liquide à haute performance de ces porphyrines sont utiles. Un ALA urinaire élevé et une coproporphyrine avec un porphobilinogène normal ou légèrement augmenté évoquent une intoxication par le plomb, une porphyrie par déficit en ALAD (delta-aminolevulinic acid dehydratase) ou une tyrosinémie héréditaire de type 1. L'analyse d'un prélèvement d'urine des 24 heures n'est pas nécessaire. Un prélèvement aléatoire d'urine peut être utilisé, les concentrations de porphobilinogène et d'ALA étant corrigées pour la dilution par comparaison avec la concentration de créatinine dans le prélèvement.
Un bilan biologique standard avec ionogramme et magnésémie doit être réalisé. Une hyponatrémie peut être présente du fait de vomissements excessifs ou d'une diarrhée après compensation de pertes liquidiennes hypotoniques ou du fait d'un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
Détermination du type de porphyrie aiguë
Comme le traitement ne dépend pas du type de la porphyrie aiguë, l'identification du type spécifique est essentiellement utile pour la découverte de l'anomalie génétique chez les apparentés. Lorsque le type et la mutation sont déjà connus des essais antérieurs de parents, le diagnostic est clair mais peut être confirmé par l'analyse des gènes.
L'activité de l'enzyme ALAD dans les globules rouges est facilement mesurable et peut être utile pour établir le diagnostic de la porphyrie par déficit en ALAD, dans laquelle l'activité de l'ALAD est sévèrement diminuée (< 10% de la normale). De même, l'activité de la PBG désaminase dans les globules rouges peut être mesurée pour aider au diagnostic de la porphyrie aiguë intermittente, lequel est suggéré par des taux de PBG désaminase des globules rouges qui sont environ à 50% de la normale. Cependant, chez environ 5% des patients présentant une porphyrie aiguë intermittente, l'activité de la PBG désaminase dans les globules rouges est normale. Ainsi, dans de nombreux centres, les tests génétiques remplacent les mesures de l'activité enzymatique des globules rouges.
En l'absence d'antécédents familiaux pour orienter le diagnostic, les différentes formes de porphyrie aiguë se distinguent par des schémas caractéristiques d'accumulation de la porphyrine (et de ses précurseurs) et d'excrétion dans le plasma, l'urine, les selles. Lorsque des tests spéciaux révèlent une augmentation des taux d'ALA et de PBG, les porphyrines fécales peuvent être mesurées. Les porphyrines fécales sont habituellement normales ou peu augmentées dans la porphyrie aiguë intermittente, mais élevées dans la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variegata. Souvent, les porphyrines fécales ne sont pas présentes dans la phase quiescente de la porphyrie aiguë.
L'émission de fluorescence du plasma après excitation par bande de lumière de Soret (~ 410 nm) peut être utilisée pour différencier la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variegata, qui ont différentes émissions de pic. Plus précisément, il existe un pic de fluorescence unique à 626 nm dans la porphyrie variegata, ce qui est utile pour établir le diagnostic correct. Ce test simple et utile n'est pas disponible dans de nombreux grands laboratoires de référence.
Études familiales des porphyries aiguës
Les enfants porteurs d'un gène porteur d'une forme autosomique dominante de porphyrie aiguë (porphyrie aiguë intermittente, coproporphyrie héréditaire, porphyrie variegata) ont un risque de 50% d'hériter de la maladie. En revanche, les enfants de patients qui ont une porphyrie par déficit en ALAD (autosomique récessive) sont porteurs obligatoires mais sont très peu susceptibles de développer la maladie clinique. Un diagnostic et un conseil génétique précoces réduisant la morbidité, les enfants des familles atteintes doivent être testés avant la puberté.
Le test génétique est nettement préféré d'abord dans le cas index, puis répété avec des tests génétiques ciblés chez tous les parents au premier degré. Dans les rares cas où les tests génétiques n'ont pas révélé de mutation pathogène, l'activité enzymatique des globules rouges peut être mesurée. Cependant, les tests génétiques sont préférables pour établir un diagnostic de certitude en raison du chevauchement des activités de la désaminase des globules rouges, comme déjà décrit, et parce que les mesures des activités de la coproporphyrinogène oxydase (CPOX) ou de la protoporphyrinogène oxydase (PPOX) dans les globules blancs sont difficiles et ne sont plus disponibles, que soit dans les laboratoires commerciaux ou de recherche.
La mesure de l'activité enzymatique dans les globules rouges est sujette à des variations dans la façon dont les échantillons sont traités et expédiés.
Il existe un chevauchement entre l'activité de la PBG désaminase chez les sujets qui n'ont pas de porphyrie et les patients qui ont une porphyrie aiguë intermittente.
Environ 5% des patients qui ont une porphyrie aiguë intermittente ont une activité normale de la PBG désaminase dans les globules rouges.
L'analyse génomique peut être utilisée pour un diagnostic in utero (recours à l'amniocentèse ou au prélèvement de villosités choriales) mais est rarement indiquée étant donné le pronostic favorable chez la plupart des porteurs de l'anomalie génétique.
Pronostic des porphyries aiguës
Les progrès des soins médicaux et de la prise en charge du patient par lui-même ont amélioré le pronostic des porphyries aiguës symptomatiques. Cependant, certains patients développent des crises récidivantes ou une maladie évolutive avec des paralysies permanentes ou une insuffisance rénale. De plus, le besoin fréquent d'analgésiques opiacés peut induire une dépendance aux opiacés.
Traitement des porphyries aiguës
Éliminer les déclencheurs si possible
Dextrose (par voie orale ou IV)
Stupéfiants et autres antalgiques pour la douleur sévère
Ondansétron et/ou prométhazine pour les nausées et les vomissements
Hème (IV)
Givosiran (par voie sous-cutanée)
Le traitement d'une crise aiguë est le même pour toutes les porphyries aiguës. Les facteurs médiateurs potentiels (p. ex., abus d'alcool, médicaments) doivent être identifiés et retirés. Sauf si la crise est légère, le patient est hospitalisé dans une chambre individuelle, tranquille et sombre. La fréquence cardiaque, la pression artérielle et l'équilibre hydro-électrolytique sont surveillés. L'état neurologique, le fonctionnement de la vessie, l'activité musculotendineuse réflexe, la fonction respiratoire et la saturation oxygène en sont surveillés en continu.
Les symptômes (p. ex., douleur, vomissements) sont traités par des médicaments non porphyrinogènes si nécessaire.
Une posologie quotidienne de 300 à 500 g de dextrose régule négativement l'ALA synthétase hépatique (ALAS 1) et soulage les symptômes. Du dextrose peut être administré par voie orale si le patient ne vomit pas; sinon, il est administré en IV. La posologie habituelle est de 3 L de solution de dextrose à 10%, administré par un cathéter veineux central pendant 24 heures (125 mL/h). Cependant, pour éviter une hyperhydratation avec hyponatrémie sévère, 1 L d’une solution de dextrose à 50% peut être administré.
L'hème IV est plus efficace que le dextrose et doit être administré immédiatement en cas de crises sévères, de troubles électrolytiques ou de faiblesse musculaire. L'hème soulage habituellement les symptômes en 3 à 4 jours. Si le traitement par l'hème est retardé, les lésions nerveuses progressent et la récupération est plus lente et peut être incomplète. L'hème est disponible aux États-Unis sous forme d'hématine lyophilisée qui doit être reconstituée avec de l'eau stérile. La dose habituelle est de 3 à 4 mg/kg IV 1 fois/jour pendant 4 jours. Une autre solution est l'hème arginate, qui est administré à la même dose, si ce n'est qu'on le dilue dans une solution physiologique normale ou dans une solution de dextrose à 5% ou dans une solution physiologique au demi ou au quart de la normale. L'hématine et l'hème arginate peuvent provoquer une thrombose et/ou une thrombophlébite veineuses. Le risque de ces effets indésirables semble plus faible si l'hème est administré lié à de l'albumine sérique humaine. Cette liaison diminue également la vitesse de développement des agrégats d'hématine. Ainsi, la plupart des experts recommandent l'administration d'hématine ou d'hème arginate avec de l'albumine de sérum humain (1).
Des expériences anecdotiques indiquent que le tolvaptan, un bloqueur de la vasopressine, est utile dans le traitement de l'hyponatrémie lors de crises aiguës.
Le givosiran peut être utilisé pour traiter les adultes atteints de porphyrie hépatique aiguë. C'est un petit ARN interférant (siRNA) qui cible et régule de façon négative l'ALA synthétase hépatique-1 (2, 3). Lorsqu'administré à une dose de 2,5 mg/kg par voie sous-cutanée 1 fois/mois, il réduit la fréquence et la gravité des crises récurrentes de porphyrie aiguë intermittente. Le givosiran est absorbé par les hépatocytes dans lesquels il diminue l'activité de l'ALA synthétase-1, ce qui entraîne une diminution marquée des concentrations plasmatiques et urinaires d'ALA et de PBG, moins d'attaques aiguës, moins de besoin d'hème "sauvetage" IV et une meilleure qualité de vie. Le givosiran a généralement été bien toléré, seuls quelques patients ont présenté des élévations des alanine aminotransférases et de l'aspartate aminotransférase sériques (sans ictère) suffisamment graves pour nécessiter l'arrêt temporaire ou définitif du médicament. Il a également été associé à des augmentations modérées des taux sériques de créatinine et à des augmentations variables des taux plasmatiques d'homocystéïne. On peut également observer un risque de pancréatite due au givosiran (4, 5). D'autres ont décrit une fatigue sévère due au givosiran.
Le traitement des convulsions est problématique, car de nombreux antiépileptiques couramment utilisés aggraveraient une crise. Le lévétiracétam est un médicament antiépileptique qui semble sûr à utiliser.
Accès récurrents
Chez les patients qui ont des crises récidivantes sévères malgré un traitement chronique optimal ou une intolérance au givosiran, qui sont à risque de lésions rénales ou de lésions neurologiques permanentes, la transplantation hépatique reste une option. Une transplantation hépatique réussie induit la guérison définitive de la porphyrie aiguë intermittente. Le déficit en PBG désaminase hépatique est corrigé par la transplantation hépatique qui entraîne la résolution des troubles biochimiques (taux normaux de PBG et d'ALA) et des symptômes (6). L'expérience clinique de la transplantation hépatique dans la porphyrie aiguë intermittente en Europe a récemment été décrite dans une étude rétrospective qui comprenait 38 patients [34 femmes] de 12 pays, transplantés entre 2002 et 2019 (7). La survie à 1 et 5 ans était de 92% et 82%, respectivement, est similaire aux taux de survie de la transplantation hépatique dans le cas d'autres troubles métaboliques. La survie était plus faible en cas de déficience neurologique avancée au moment de la greffe. Aucun patient n'a eu de crises de porphyrie aiguë intermittente après transplantation hépatique, sauf un patient qui a reçu une greffe auxiliaire, avec son foie natif laissé en place. Les greffes combinées de foie et de rein ont également été couronnées de succès (8). La transplantation hépatique n'a pas été décrite dans la coproporphyrie héréditaire. Un enfant atteint de porphyrie par déficit d'ALAD a subi une greffe du foie qui a entraîné une diminution des hospitalisations mais aucune amélioration des marqueurs biochimiques (9).
Bien que non reconnue dans la dernière American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guideline en tant qu'indication définie de transplantation hépatique, les porphyries hépatiques seraient plus précisément incluses dans les pathologies métaboliques hépatiques à des manifestations systémiques. En l'absence de points d'exception normalisés pour les maladies hépatiques en phase terminale (Model for End-Stage Liver Disease, MELD), la transplantation hépatique pour la porphyrie aiguë intermittente reposerait sur une demande adressée au comité d'examen régional du transplant center's United Network for Organ Sharing (UNOS).
Les patients qui ont une porphyrie aiguë ne doivent pas servir de donneurs de foie, même si leur foie peut apparaître structurellement normal (c'est-à-dire, pas de cirrhose) parce que les receveurs chez qui n'a pas auparavant été diagnostiqué comme étant atteinte de porphyrie développeront des syndromes porphyriques aigus; ce qui a permis d'établir que les porphyries aiguës étaient des affections hépatiques. La transplantation rénale, avec ou sans transplantation hépatique simultanée, doit être envisagée en cas de maladie active et d'insuffisance rénale terminale, parce qu'il existe un risque élevé que les lésions nerveuses progressent au démarrage de la dialyse.
Références pour le traitement
1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria. Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools. Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.
2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.
4. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022. doi:10.2147/DDDT.S281631
5. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022. doi:10.1111/liv.15090
6. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345
7. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021. doi:10.1002/lt.25959
8. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010. doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x
9. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.
Prévention des porphyries aiguës
Les porteurs de porphyrie aiguë doivent éviter ce qui suit:
Médicaments potentiellement dangereux (voir le Drug Database for Acute Porphyria ou le American Porphyria Foundation drug database)
Forte consommation d'alcool
Tabagisme
Stress ou épuisement physiques ou émotionnels
Exposition à des solvants organiques (p. ex., dans les herbicides, les peintures ou les produits de nettoyage à sec)
Régimes
Périodes de jeûne
Les régimes alimentaires contre l'obésité doivent viser une perte de poids progressive et être adoptés uniquement pendant les périodes de rémission. Les porteurs de la porphyrie variegata ou de la coproporphyrie héréditaire doivent minimiser l’exposition au soleil; un écran solaire qui ne bloque que la lumière ultraviolette est inefficace, alors que les écrans opaques au dioxyde de titane ou de zinc sont utiles. Les associations de soutien, telles que l'United Porphyrias Association, American Porphyria Foundation and the European Porphyria Network (Epnet), peuvent procurer des informations écrites et des conseils directs.
Les patients doivent être clairement identifiés dans le dossier médical comme porteurs de la maladie et doivent porter une carte et des bijoux d'alerte médicale attestant qu'ils sont porteurs et indiquant les précautions à suivre.
Un régime riche en glucides permet de réduire le risque de crises aiguës. Certains patients peuvent parfois traiter les crises aiguës légères en augmentant leur consommation de dextrose ou de glucose. L'utilisation prolongée doit être évitée afin de réduire le risque d'obésité et de caries dentaires.
Afin d'éviter les lésions rénales, l'HTA chronique doit être traitée de façon agressive (en utilisant des médicaments sûrs). Les patients qui présentent des preuves d'insuffisance rénale sont adressés à un néphrologue.
L'incidence du cancer hépatocellulaire est élevée chez les porteurs de porphyrie aiguë, en particulier en cas de maladie active. Les patients de > 49 ans doivent être surveillés de façon annuelle ou semestrielle, y compris subir un dépistage au niveau du foie avec une échographie. L'albendazole et l'ivermectine peuvent être curatifs et augmentent l'espérance de vie.
Accès récurrents ou prévisibles
Les patientes qui présentent des crises récurrentes et prévisibles (généralement des femmes présentant des crises liées au cycle menstruel) peuvent recevoir du givosiran mensuellement à la dose de 2,5 mg/kg de poids corporel par injection sous-cutanée. Comme alternative, les patients peuvent tirer profit d'un traitement prophylactique par l'hème administré peu avant le début prévu d'une crise aiguë ou chaque semaine en prophylaxie, ce qui est moins coûteux (1). Il n’existe aucun protocole standardisé; un spécialiste doit être consulté (1, 2).
Les crises prémenstruelles fréquentes chez certaines femmes sont raccourcies par l'administration d'un agoniste de la gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine) en association avec un œstrogène à faible posologie. Les contraceptifs oraux à faible dose sont parfois employés avec succès, mais le composant progestatif est susceptible d'aggraver la porphyrie.
L'introduction de l'ARN messager sauvage (ARNm) de la porphyrinogène désaminase H dans les hépatocytes pour augmenter les taux de l'enzyme est une autre approche qui s'est avérée prometteuse dans des études précliniques (3, 4).
Références pour la prévention
1. Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002
2. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380(6): 549–558, 2019.
4. Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun 3:193−206, 2019.
Points clés
Les porphyries aiguës se manifestent par des épisodes intermittents de douleur abdominale et de symptômes neurologiques; certains types ont aussi des manifestations cutanées qui sont déclenchées par l'exposition au soleil.
Les accès ont de nombreux déclencheurs, dont les hormones, les médicaments, les régimes pauvres en calories et en glucides, et l'ingestion d'alcool.
Les accès comprennent généralement des douleurs abdominales sévères (avec un abdomen non-douloureux) et des vomissements; tout composant du système nerveux central et périphérique peut être affecté, mais une faiblesse musculaire est fréquente.
Au cours d'une crise, l'urine est souvent brun-rouge.
Effectuer un test d'urine qualitatif pour le porphobilinogène (PBG) et confirmer un résultat positif avec des mesures quantitatives de l'acide delta-aminolévulinique (ALA) et du porphobilinogène.
Traiter les crises aiguës par du dextrose oral ou IV et, pour des crises sévères, par l'hème IV.
Traiter les patients présentant des crises aiguës récidivantes par de l'hème IV, du givosiran ou, dans certains cas, une transplantation hépatique.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
Martin P, DiMartini A, Feng S, et al: Evaluation for Liver Transplantation in Adults: 2013 Practice Guideline by the AASLD and the American Society of Transplantation. American Association for the Study of Liver Diseases 2013.
American Porphyria Foundation: vise à éduquer et à soutenir les patients et les familles touchés par les porphyries et à soutenir la recherche sur le traitement et la prévention des porphyries
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: fournit une formation et un soutien aux patients et à leurs familles; fournit des informations fiables aux professionnels de santé; favorise et soutient la recherche clinique pour améliorer le diagnostic et la prise en charge des porphyries
