La néoplasie endocrinienne multiple, type 4 (NEM 4) est un syndrome autosomique dominant caractérisé par des adénomes et parfois une hyperplasie des glandes parathyroïdes et des tumeurs des cellules des îlots pancréatiques et/ou de l'hypophyse. Une hyperparathyroïdie et une hypercalcémie asymptomatique sont fréquentes. Le diagnostic repose sur des dosages hormonaux et des moyens d'imagerie. Les tumeurs qui sont causes de symptômes sont enlevées chirurgicalement lorsque cela est possible. Les tumeurs sont enlevées chirurgicalement si elles provoquent des symptômes ou en cas de suspicion de cancer, fonction de critères de taille.
La NEM 4 est provoquée par une mutation inactivante du gène CDKN1B, qui code pour une protéine inhibitrice de CDK (cyclin dependent kinase inhibitor 1B protein), également appelée p27 ou p27KIP1. La protéine est impliquée dans la croissance et le développement cellulaire et joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire. Il agit comme un suppresseur de tumeur et lorsque la protéine est perdue, les cellules peuvent subir une réplication non programmée, ce qui peut finalement conduire à un cancer.
Bien que la NEM 4 implique les mêmes organes primaires que la NEM 1 (parathyroïdes, pancréas et hypophyse), les patients ont tendance à se présenter plus tard au cours de la vie et ont un cours de la maladie plus indolent que ceux qui ont une NEM 1.
La NEM 4 est beaucoup moins fréquente que la NEM 1, avec moins de 100 patients actuellement décrits dans la littérature mondiale.
Symptomatologie de la NEM 4
Les manifestations cliniques de la NEM 4 sont essentiellement les mêmes que celles de la NEM 1, mais avec quelques différences. La majorité des patients qui ont une NEM 4 et une hyperparathyroïdie ont des adénomes parathyroïdiens uniques par rapport à l'hyperplasie des quatre glandes parathyroïdes de la NEM 1. Dans l'hypophyse, les adénomes producteurs d'hormone adrénocorticotrope sont la tumeur la plus fréquente (33%), alors que les tumeurs qui sécrètent de la prolactine (24%) ou de l'hormone de croissance (19%) sont légèrement moins fréquentes. Les tumeurs pancréatiques neuroendocrines ont été caractérisées comme des gastrinomes (33%) ou des tumeurs non fonctionnelles (66%) (1).
Référence pour la symptomatologie
1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411
Diagnostic des NEM 4
Une calcémie, un taux d'hormone parathyroïdienne (PTH), une gastrinémie et une prolactinémie
Le diagnostic de NEM 4 suit la même approche que la NEM 1 et comprend des tests sanguins pour rechercher un excès hormonal et des tests génétiques pour identifier la mutation causale du gène CDKN1B. En raison de la similitude clinique entre les NEM 1 et les NEM 4, les patients présentant cette constellation de symptômes doivent subir des tests génétiques utilisant un panel de gènes qui comprend à la fois les NEM 1 et CDKN1B.
Les premiers examens biologiques comprennent les taux sériques de calcium, d'hormone parathyroïdienne, de gastrine et de prolactine. Des examens biologiques ou radiologiques complémentaires peuvent être nécessaires si ces tests de dépistage suggèrent une anomalie endocrinienne associée à la NEM 1.
Une tumeur neuroendocrine gastroentéropancréatique (GEP-NET) sécrétant de la gastrine est mise en évidence par une hypergastrinémie en base, une réponse exagérée de la gastrine à l'injection de calcium et un pic paradoxal de gastrinémie après injection de sécrétine. Une tumeur insulino-sécrétante des cellules bêta du pancréas est diagnostiquée par la mise en évidence d'une hypoglycémie à jeun avec un taux plasmatique d'insuline élevé. Un taux basal élevé du polypeptide pancréatique ou de la gastrine ou une réponse exagérée de ces hormones à un repas standard peuvent être le premier signe d'une atteinte pancréatique.
Le diagnostic de l'acromégalie repose sur des taux élevés de l'hormone de croissance dont l'élévation n'est pas inhibée par l'administration de glucose et sur des taux plasmatiques augmentés d'insulin-like growth factor 1 (somatomédine C).
L'échographie ou la TDM peuvent permettre de localiser les tumeurs. Comme ces tumeurs sont souvent petites et difficiles à localiser, d'autres examens d'imagerie (p. ex., TDM hélicoïdale [spirale], angiographie, IRM, écho-endoscopie, échographie peropératoire) peuvent être nécessaires. L'imagerie thoracique par tomographie par émission de positrons (PET)/TDM au désoxyglucose marqué au fluor-18 [18F] (18F-FDG) ou au gallium Ga 68 dotatate peut être utile pour distinguer les tumeurs neuroendocrines bronchopulmonaires des nodules pulmonaires bénins et identifier les carcinoïdes thymiques. Dans le cas des tumeurs neuroendocrines pancréatiques et duodénales, la tomographie par émission de positrons du gallium Ga 68 dotatate est trois fois plus sensible que la scintigraphie à l'octréotide ou la TDM dans une étude des multiples modalités d'imagerie sur 26 cas de NEM 1; lorsqu'il est disponible, ce test doit remplacer la scintigraphie à l'octréotide pour une imagerie périodique.
Traitement des NEM 4
Exérèse chirurgicale lorsqu'elle est possible
Prise en charge pharmacologique des endocrinopathies
Le traitement de la NEM 4 est similaire à celui de la NEM 1 et commence par la résection de la tumeur lorsque cela est possible. Les patients qui ont une NEM 4 et une hyperparathyroïdie ont généralement un seul adénome, l'exploration et/ou l'ablation d'autres glandes peut donc ne pas être nécessaire si un seul adénome est identifié avant la chirurgie.
Lorsqu'une excision complète des tumeurs n'est pas possible, les médicaments sont utilisés pour traiter l'excès d'hormones. Dont les suivants
Octréotide et cinacalcet en cas d'hypercalcémie récidivante ou persistante due à une hyperparathyroïdie
Agonistes de la dopamine dans l'hyperprolactinémie due à des tumeurs hypophysaires sécrétant de la prolactine
Inhibiteurs de la pompe à protons pour le contrôle symptomatique d'un ulcère gastroduodénal symptomatique dû à une hypergastrinémie
Diazoxide ou un analogue de la somatostatine (octréotide, lanréotide) pour l'hypoglycémie due à l'insulinome
Streptozocine ou d'autres médicaments cytotoxiques pour réduire la charge tumorale
Les analogues de la somatostatine peuvent également bloquer la sécrétion hormonale d'autres tumeurs du pancréas qui ne sécrètent pas de gastrine, dont les tumeurs carcinoïdes, et ils sont bien tolérés.
Les traitements palliatifs des tumeurs métastatiques du pancréas comprennent une chirurgie de réduction de la masse tumorale et une chimio-embolisation de l'artère hépatique.
Points clés
Envisager une néoplasie endocrinienne multiple, type 4 (NEM 4) en cas de tumeurs des parathyroïdes, du pancréas et/ou de l'hypophyse, en particulier en cas d'antécédents familiaux d'une ou de plusieurs de ces tumeurs.
Les principales manifestations cliniques sont celles de l'excès d'hormones, en particulier l'hypercalcémie due à une hyperparathyroïdie, bien que celles-ci se produisent généralement à un âge plus avancé par rapport aux patients atteints de NEM 1.
Les patients doivent subir des tests génétiques pour la mutation du gène CDKN1B et un bilan clinique pour d'autres tumeurs dans le cadre du syndrome.
Les tumeurs sont excisées lorsque cela est possible, mais les lésions sont souvent multiples et/ou difficiles à trouver.
Parfois, l'excès d'hormone peut être traité par des médicaments.
