De nombreux médicaments (p. ex., statines) entraînent souvent une élévation asymptomatique des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline). Cependant, les lésions hépatiques cliniquement significatives (p. ex., avec ictère, douleur abdominale ou prurit) ou avec insuffisance hépatique, c'est-à-dire, résultant d'un défaut de synthèse protéique (p. ex., avec allongement du temps de prothrombine [temps de Quick (TQ)] ou avec hypoalbuminémie), sont rares.
L'arrêt du traitement par les statines en cas de maladie hépatique chronique n'est pas recommandé. L'utilisation de statines en cas de maladie hépatique chronique n'est pas différente de son utilisation en l'absence de maladie hépatique. En revanche, les statines peuvent avoir des propriétés antifibrotiques et peuvent être bénéfiques chez les patients présentant une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et une stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) (1, 2). Les lignes directrices de l'American Association for the Study of Liver Disease (3) indiquent que les patients qui ont une MASLD sont à haut risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et que les patients qui ont une MASLD ou une MASH ne sont pas à risque plus élevé de lésions hépatiques graves dues aux statines. Ces lignes directrices confirment que les statines peuvent être utilisées pour traiter les dyslipidémies en cas de MASLD, de MASH et de cirrhose liée à une MASH. Les statines peuvent être utilisées avec prudence à faibles doses chez les patients qui ont une cirrhose décompensée après analyse du rapport risque/bénéfice global (4).
Le terme de lésions hépatiques induites par un médicament (Drug Induced Liver Injury ou DILI) peut être utilisé pour signifier une atteinte hépatique cliniquement significative ou toutes lésions hépatiques (y compris les atteintes asymptomatiques). Les lésions hépatiques induites par un médicament comprennent les lésions provoquées par les plantes médicinales, les plantes et les suppléments nutritionnels ainsi que les médicaments (5–7).
Références
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet. 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol. 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology [published correction appears in Gastroenterology. 2012 Aug;143(2):503]. Gastroenterology. 2012;142(7):1592-1609. doi:10.1053/j.gastro.2012.04.001)
4. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023; 77 (3): 1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
5. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology. 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
6. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
7. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induction liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261. doi:10.1016/j.jhep.2019.02.014
Physiopathologie des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
La physiopathologie des lésions hépatiques induites par un médicament dépend du médicament (ou d'une autre hépatotoxine) et, dans de nombreux cas, n'est pas entièrement comprise. Les mécanismes des lésions induites par un médicament comprennent une liaison covalente du médicament aux protéines cellulaires conduisant à des lésions immunitaires, l'inhibition de voies métaboliques cellulaires, le blocage de pompes impliquées dans le transport cellulaire, l'induction de l'apoptose et la perturbation de la fonction mitochondriale.
Les facteurs de risque de lésions hépatiques induites par un médicament sont mal compris, et différents facteurs de risque semblent être associés à une augmentation du risque pour certains médicaments mais pas nécessairement pour tous les médicaments (1). Les exemples comprennent:
Âge ≥ 18 ans: peut augmenter le risque avec l'amoxicilline-clavulanate, l'isoniazide
Obésité et diabète: ils peuvent entraîner une augmentation de la gravité et de l'incidence des lésions hépatiques induites par un médicament dans le cas de certains médicaments
Maladie hépatique préexistante: elle peut augmenter le risque de lésions hépatiques induites en cas de traitement par le méthotrexate ou un antituberculeux
Consommation concomitante d'alcool et tabagisme: le risque de lésions hépatiques induites par un médicament n'est pas clairement compris
Polymorphismes génétiques (de plus en plus reconnus): le gène PTPN22, un polymorphisme fréquent associé à des lésions hépatiques induites par de nombreux médicaments
Modèles de lésions hépatiques
Les lésions hépatiques induites par un médicament peuvent être prévisibles (lorsqu'une lésion survient habituellement peu après l'exposition et est liée à la dose) ou imprévisibles (lorsqu'une lésion survient après une période de latence et n'a aucune relation avec la dose). Les lésions hépatiques prévisibles induites par un médicament (classiquement, intoxication par le paracétamol) sont une cause fréquente d'ictère aigu et d'insuffisance hépatique aiguë aux États-Unis. Les lésions hépatiques imprévisibles induites par un médicament sont une cause rare de maladie grave du foie. Les lésions hépatiques induites par un médicament infracliniques peuvent être insuffisamment rapportées.
Médicaments potentiellement hépatotoxiques
Signes | Médicament |
|---|---|
Hépatocellulaire: élévation des ALAT | Acarbose Paracétamol Allopurinol Amiodarone Médicaments antirétroviraux Bupropion Fluoxétine Germandrée Extrait de thé vert Baclofène Isoniazide Kava Kétoconazole Lisinopril Losartan Méthotrexate AINS Oméprazole Inhibiteurs de PD-1/PD-L1 Paroxétine Pyrazinamide Rifampicine Rispéridone Sertraline Statines Tétracyclines Trazodone Trovafloxacine Valproate |
Cholestatique: phosphatases alcalines et bilirubine totale élevées | Amoxicilline/acide clavulanique Stéroïdes anabolisants Chlorpromazine Clopidogrel Contraceptifs oraux Érythromycines Œstrogènes Irbésartan Mirtazapine Phénothiazines Terbinafine Antidépresseurs tricycliques |
Mixte: phosphatases alcalines et ALAT élevées | Amitriptyline Azathioprine Captopril Carbamazépine Clindamycine Cyproheptadine Énalapril Nitrofurantoïne Phénobarbital Phénylhydantoïne Sulfamides Trazodone Triméthoprime/sulfaméthoxazole Vérapamil |
ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; AINS = anti-inflammatoire non stéroïdien. | |
Biochimiquement, 3 types de lésions hépatiques sont généralement notés (voir tableau Médicaments potentiellement hépatotoxiques):
Hépatocellulaire: une toxicité hépatocellulaire se manifeste généralement par une sensation de malaise et des douleurs dans l'hypochondre droit, associés à une augmentation marquée des transaminases (d'ALT [alanine aminotransférase] ou d'AST [aspartate aminotransférase]), qui peut être suivie d'une hyperbilirubinémie dans les formes graves. L'hyperbilirubinémie dans ce contexte est connue sous le nom d'ictère hépatocellulaire et, associée à une augmentation des taux d'ALAT et d'AST, selon la loi de Hy, est associée à une mortalité élevée (2). Si les lésions hépatiques sont accompagnées d'un ictère, d'une insuffisance de synthèse hépatique et d'une encéphalopathie, les chances de guérison spontanée sont faibles et la transplantation hépatique doit être envisagée. Ce type de lésion peut survenir avec des médicaments tels que le paracétamol et l'isoniazide.
Cholestatique: l'hépatotoxicité cholestatique est caractérisée par un prurit et un ictère accompagné d'une élévation marquée des taux sériques des phosphatases alcalines. Habituellement, ce type de lésions est moins sévère que les syndromes hépatocellulaires, mais la récupération peut être prolongée. Les substances connues pour entraîner ce type de lésions comprennent l'amoxicilline/acide clavulanique et la chlorpromazine. Rarement, une hépatotoxicité cholestatique peut induire une maladie chronique du foie et à un syndrome de disparition des canaux biliaires (destruction progressive des canaux biliaires intrahépatiques ou des voies biliaires évanescentes).
Mixte: dans ces syndromes cliniques, ni l'élévation des phosphatases alcalines, ni celle des transaminases ne sont nettement prédominantes. Les symptômes peuvent également être mixtes. Des médicaments tels que la phénylhydantoïne peuvent provoquer ce type de lésions.
Référence pour la physiopathologie
1. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology. 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
2. Robles-Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014; 147 (1): 109-118.e5. doi:10.1053/j.gastro.2014.03.050
Diagnostic des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
Identification des profils caractéristiques des anomalies de laboratoire
Exclusion des autres causes
La présentation est très variable, allant de symptômes non spécifiques ou absents (p. ex., sensation de malaise, nausées, anorexie) à un ictère, une insuffisance de synthèse hépatique et une encéphalopathie. La reconnaissance précoce des lésions hépatiques induites par les médicaments améliore le pronostic.
La clé du diagnostic des lésions hépatiques induites par un médicament est l'identification d'une hépatotoxine potentielle, un modèle d'anomalies du bilan hépatique caractéristique de la substance (sa signature), et l'apparition d'une lésion temporellement compatible avec le profil typique de l'hépatotoxine en cause. L'amélioration des tests hépatiques après l'arrêt de l'agent responsable est une caractéristique diagnostique clé supplémentaire. Les agents causaux possibles peuvent être évalués en utilisant la base de données LiverTox. Aux États-Unis, cette base de données Internet facilement accessible est financée par le National Institutes of Health. Elle comprend des informations sur la probabilité qu'une substance provoque des lésions hépatiques induites par un médicament, le type de lésion, l'évolution temporelle de la lésion et la période de récupération suspectée. Elle comprend également des liens vers des rapports de cas d'agents causaux potentiels.
Dans la mesure où il n'existe pas de test de confirmation diagnostique, les autres causes d'atteinte hépatique, en particulier virale, biliaire, alcoolique, auto-immunes et métaboliques, doivent être exclues (1). Les lésions hépatiques induites par un médicament cliniquement significatives sont généralement définies par au moins 1 des éléments suivants (2):
Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou phosphatase alcaline > 2 × LSN à 2 reprises à au moins 24 heures d'intervalle
Bilirubine totale > 2,5 mg/dL avec transaminases ou phosphatases alcalines élevées
International normalized ratio (INR) > 1,5 avec transaminases ou phosphatases alcalines élevées
La reprise du médicament doit être évitée pour quelque raison que ce soit. Aux États-Unis, les cas suspects de lésions hépatiques induites par un médicament doivent être signalés au programme de surveillance des effets indésirables des médicaments de la Food and Drug Administration (FDA) (MedWatch), ainsi qu'au DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), un organisme de recherche parrainé par le National Institutes of Health (NIH) pour améliorer la compréhension des causes et des résultats des lésions hépatiques induites par un médicament. Des informations sur l'éligibilité à l'étude peuvent être trouvées sur le site web DILIN.
Pièges à éviter
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Références pour le diagnostic
1. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
2. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023; 77 (3): 1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
Traitement des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
Arrêt précoce du médicament
La prise en charge repose essentiellement sur l'arrêt du médicament, qui, lorsqu'il est précoce, se traduit habituellement par une récupération. Dans les cas graves, la consultation d'un spécialiste est indiquée, en particulier en cas d'ictère hépatocellulaire et d'insuffisance hépatique, parce que la transplantation hépatique peut être nécessaire. Des antidotes des lésions hépatiques induites par un médicament ne sont disponibles que pour quelques hépatotoxines; de tels antidotes comprennent la N-acétylcystéïne pour l'intoxication par le paracétamol et la silymarine ou la pénicilline pour l'Intoxication par Amanita phalloïdes. Parfois, les corticostéroïdes peuvent être utiles dans les lésions hépatiques induites avec syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [medical allergic syndrome]) (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ou dans les lésions auto-immunes, comme dans la minocycline ou la toxicité de l'inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1.
Prévention des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
Les efforts pour éviter les lésions hépatiques induites par un médicament commencent au cours du processus de développement d'un médicament, bien que la sécurité apparente lors de petits essais précliniques ne garantisse pas la sécurité finale du médicament lors de son utilisation courante. La pharmacovigilance postmarketing, de plus en plus imposée par l'U.S. FDA (Food and Drug Administration), peut attirer l'attention sur des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La base de données LiverTox peut être très utile.
Il n'a pas été démontré que la surveillance régulière des enzymes hépatiques diminuait l'incidence de l'hépatotoxicité. L'utilisation de la pharmacogénomique pourrait permettre l'adaptation de l'utilisation des médicaments et éviter de potentielles toxicités chez les patients susceptibles.
Points clés
Les médicaments sont beaucoup plus susceptibles d'entraîner une anomalie asymptomatique de la fonction hépatique que les lésions ou les dysfonctionnements hépatiques cliniquement évidents.
Les facteurs de risque de lésions hépatiques induites par un médicament comprennent l'âge ≥ 18 ans, l'obésité, la consommation d'alcool concomitante, et certains polymorphismes génétiques.
Des lésions hépatiques induites par un médicament peuvent être prévues et liées à la dose ou être imprévisibles et indépendantes de la dose.
Les lésions hépatiques induites par un médicament peuvent être hépatocellulaires, cholestatiques (généralement moins graves que les hépatocellulaires) ou mixtes.
Pour confirmer le diagnostic, exclure les autres causes de trouble hépatique, en particulier viral, biliaire, alcoolique, auto-immun et métabolique.
Ne jamais réintroduire des médicaments suspectés de causer des lésions hépatiques induites par un médicament.
