La farmacocinetica comprende tutte le modificazioni che il farmaco subisce dall'organismo; essa include
Assorbimento
Distribuzione in tutti i compartimenti corporei
Metabolismo
Escrezione
Con l'invecchiamento si verificano modifiche in tutte queste funzioni, alcune delle quali sono più rilevanti dal punto di vista clinico. Il metabolismo e l'escrezione di molti farmaci diminuiscono con l'invecchiamento, richiedendo che le dosi di alcuni farmaci vengano ridotte. La tossicità può svilupparsi lentamente poiché le concentrazioni di farmaci assunti cronicamente aumentano per 5-6 emivite, fino al raggiungimento di uno stato stazionario. Alcune benzodiazepine (p. es., diazepam, flurazepam, clordiazepossido), o i loro metaboliti attivi, hanno un'emivita fino a 96 h nei pazienti anziani; i segni di tossicità possono non essere evidenti per giorni o settimane dopo l'inizio della terapia.
Assorbimento
Nonostante una riduzione, correlata con l'età, della superficie di assorbimento dell'intestino tenue e un innalzamento del pH gastrico, le modificazioni dell'assorbimento dei farmaci tendono a essere clinicamente poco rilevanti. Un'eccezione clinicamente rilevante è il calcio carbonato, che richiede un ambiente acido per un assorbimento ottimale. Pertanto, l'aumento del pH gastrico, che può essere correlato all'età (come in caso di gastrite atrofica) o correlato alla terapia (come con gli inibitori della pompa protonica), può ridurre l'assorbimento di calcio e aumentare il rischio di costipazione. Pertanto, gli anziani devono utilizzare un sale di calcio (p. es., calcio citrato) che si dissolve e viene assorbito più facilmente in un ambiente meno acido. Un altro esempio di alterato assorbimento con pH gastrico aumentato è il rilascio precoce di formulazioni con rivestimento enterico (p. es., aspirina con rivestimento enterico, eritromicina con rivestimento enterico, bisacodil con rivestimento enterico), aumentando il rischio di eventi avversi gastrointestinali. Il rallentamento della motilità gastrointestinale legato all'età o l'uso di farmaci anticolinergici possono prolungare il movimento dei farmaci attraverso lo stomaco fino all'intestino tenue. Per i farmaci assorbiti nell'intestino tenue superiore, come l'acetaminofene (paracetamolo), il rallentamento della motilità gastrointestinale può ritardare l'assorbimento e l'insorgenza d'azione e ridurre il picco di concentrazione dei farmaci e gli effetti farmacologici.
Distribuzione
Con l'invecchiamento, la massa grassa corporea aumenta e l'acqua totale corporea diminuisce. L'aumento del grasso corporeo incrementa il volume di distribuzione dei farmaci altamente lipofili (p. es., diazepam, clordiazepossido) e può aumentare significativamente anche la loro emivita di eliminazione e il rischio di tossicità farmacologica a causa dell'accumulo con il dosaggio cronico. La riduzione dell'acqua corporea totale riduce il volume di distribuzione dei farmaci idrosolubili (p. es., digossina, aminoglicosidi) e può portare a concentrazioni farmacologiche più elevate e a un rischio maggiore di effetti tossici.
Con l'età, l'albumina sierica diminuisce e l'alfa 1-glicoproteina acida aumenta, ma l'effetto clinico di queste variazioni sul legame dei farmaci nel siero varia a seconda del farmaco. Nel corso di un evento acuto o in soggetti malnutriti, la rapida riduzione dei livelli di albumina sierica può potenziare gli effetti di alcuni farmaci, poiché aumentano le concentrazioni sieriche del farmaco non legato (libero o attivo). Fenitoina e warfarin sono esempi di farmaci fortemente legati alle proteine con un rischio più elevato di effetti tossici quando il livello di albumina sierica si riduce.
Metabolismo epatico
Il metabolismo epatico di molti farmaci attraverso il citocromo P-450 diminuisce con l'età. Per i farmaci con metabolismo epatico ridotto, la clearance diminuisce solitamente del 30-40%. In teoria, le dosi di mantenimento dei farmaci devono essere ridotte di questa percentuale; tuttavia, la velocità del metabolismo dei farmaci varia notevolmente da persona a persona ed è spesso influenzata dalla farmacogenetica. Gli aggiustamenti della dose devono essere individualizzati.
Nelle persone anziane è più probabile che la clearance epatica di farmaci metabolizzati da reazioni di fase I (ossidazione, riduzione, idrolisi—vedi tabella Sostanze comuni che interagiscono con gli isoenzimi del P-450) sia prolungata. Generalmente, l'età non modifica in modo significativo la clearance dei farmaci metabolizzati per coniugazione e glucuronidazione (reazioni di fase II). Di conseguenza, quando possibile, per i pazienti anziani possono essere preferibili farmaci metabolizzati tramite reazioni di fase II.
Il metabolismo di primo passaggio (metabolismo, tipicamente epatico, che si verifica prima che un farmaco raggiunga il circolo sistemico) è influenzato anche dall'invecchiamento, riducendosi di circa l'1% all'anno dopo i 40 anni. Così, per una stessa dose orale di un farmaco, gli anziani possono avere concentrazioni circolanti più elevate. Alcuni esempi importanti di farmaci con maggior rischio di effetti tossici a causa delle riduzioni legate all'età nel metabolismo di primo passaggio includono nitrati, propranololo, fenobarbitale, verapamil e nifedipina. I farmaci somministrati per via cutanea evitano il metabolismo di primo passaggio.
Altri fattori possono anche influenzare il metabolismo epatico dei farmaci assunti, compresi il fumo, la diminuzione del flusso ematico epatico nei pazienti con insufficienza cardiaca e l'assunzione di farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi metabolici del citocromo P-450.
Alcune categorie di farmaci influenzate dalla riduzione del metabolismo epatico correlata all'età comprendono:
Farmaci antiaritmici (p. es., lidocaina, chinidina)
Antidepressivi (p. es., imipramina, desipramina, nortriptilina, trazodone)
Antimicotici (p. es., fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo)
Benzodiazepine (p. es., alprazolam, clordiazepossido, diazepam, triazolam)
Calcio-antagonisti (p. es., amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamil)
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (p. es., ibuprofene, diclofenac)
Oppioidi (p. es., morfina)
Altri (p. es., cimetidina, levodopa, propranololo, teofillina, warfarin)
Eliminazione renale
Una delle più importanti modificazioni farmacocinetiche associate all'invecchiamento è la ridotta eliminazione renale di farmaci. Dopo i 40 anni, la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce in media di 8 mL/min/1,73 m2/decennio (0,1 mL/sec/m2/decennio); tuttavia, la riduzione correlata all'età varia considerevolmente da persona a persona. I livelli sierici di creatinina spesso rimangono nei limiti di normalità malgrado una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare perché le persone anziane sono di solito sarcopeniche e in genere meno attive fisicamente rispetto ai giovani, quindi producono meno creatinina. Livelli normali di creatinina sierica possono indurre i medici a presumere erroneamente che tali livelli riflettano una normale funzione renale. La funzione tubulare si riduce con l'età parallelamente a quella glomerulare.
Alcune categorie di farmaci influenzate dalla riduzione dell'eliminazione renale correlata all'età comprendono:
Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (p. es., captopril, enalapril, lisinopril, quinapril)
Antiaritmici (p. es., digossina, dofetilide, procainamide)
Antibatterici (p. es., amikacina, ciprofloxacina, gentamicina, levofloxacina, nitrofurantoina, streptomicina, tobramicina, trimetoprim, gepotidacina)
Anticoagulanti (p. es., apixaban, dabigatran, edoxaban, enoxaparina, eparina, rivaroxaban)
Antidiabetici (p. es., gliburide, metformina, clorpropamide, inibitori della DPP-4, inibitori dell'SGLT2)
Antipsicotici (p. es., brexpiprazolo, lurasidone, paliperidone, risperidone)
Antivirali (p. es., oseltamivir, nirmatrelvir/ritonavir, aciclovir, famciclovir, valaciclovir)
Altri (p. es., allopurinolo, amantadina, cimetidina, famotidina, gabapentin, litio, metoclopramide, ranitidina)
Le implicazioni cliniche dipendono dalla misura in cui l'eliminazione renale contribuisce all'eliminazione sistemica complessiva e dall'indice terapeutico del farmaco (rapporto tra dose massima tollerata e dose minima efficace). La clearance della creatinina (misurata o calcolata mediante programmi computerizzati o formule, quale per esempio quella di Cockcroft e Gault, vedi Valutazione del paziente renale: clearance della creatinina) viene utilizzata come guida per definire il dosaggio della maggior parte dei farmaci eliminati dai reni. Il tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) è utilizzato nell'etichettatura dei farmaci per guidarne il dosaggio. La posologia giornaliera e/o la frequenza di somministrazione di farmaci eliminati prevalentemente per via renale devono essere ridotte. Poiché la funzione renale è dinamica, le dosi di mantenimento dei farmaci potrebbero necessitare di aggiustamenti quando i pazienti si ammalano, si disidratano o si sono recentemente ripresi dalla disidratazione.
