La mastocitosis es la proliferación de mastocitos con infiltración de la piel u otros tejidos y órganos. El síndrome de activación de mastocitos es la activación inapropiada y excesiva de los mastocitos sin proliferación clonal. Los síntomas se deben sobre todo a la liberación de mediadores e incluyen prurito, enrojecimiento y dispepsia por hipersecreción gástrica. El diagnóstico se realiza mediante una biopsia de piel o médula ósea. El tratamiento es con antihistamínicos y el control de cualquier trastorno subyacente.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos alérgicos y atópicos.)
La mastocitosis es un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación de los mastocitos y la infiltración de la piel u otros órganos. El trastorno se debe sobre todo a la liberación de mediadores de mastocitos, como la histamina, la heparina, los leucotrienos y varias citocinas inflamatorias. La histamina causa muchos síntomas, como los gástricos, pero contribuyen otros mediadores. La infiltración importante de los órganos puede causar una disfunción orgánica. La liberación de mediadores puede desencadenarse por el contacto físico, el ejercicio, el alcohol, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, los opiáceos, las picaduras de insectos o los alimentos.
En muchos casos de mastocitosis, la etiología involucra la mutación activadora (D816V) en el gen que codifica al receptor c-kit del factor de células madre, el cual está presente en los mastocitos. El resultado es la autofosforilación del receptor, lo que provoca la proliferación celular incontrolada de los mastocitos.
Clasificación de la mastocitosis
La mastocitosis puede ser cutánea o sistémica.
Mastocitosis cutánea
La mastocitosis cutánea ocurre en forma típica en niños. La mayoría de los pacientes consultan por una urticaria pigmentosa, un exantema maculopapular salmón o marrón de distribución local o difusa causado por múltiples pequeñas agrupaciones de mastocitos. También pueden desarrollarse lesiones y placas nodulares. Son menos comunes la mastocitosis cutánea difusa, que es la infiltración cutánea sin lesiones definidas, y el mastocitoma, que es un grupo solitario y grande (1 a 5 cm) de mastocitos.
Las formas cutáneas rara vez progresan a la enfermedad sistémica en los niños, pero sí en los adultos.
Las lesiones consisten en placas irregulares de color marrón rojizo que se expanden para formar una urticaria cuando se frotan (signo de Darier).
By permission of the publisher. Tomado de Joe E, Soter N. En Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
El lactante que se muestra aquí tiene profundas lesiones papulonodulares y en placa de urticaria pigmentosa.
© Springer Science+Business Media
Esta fotografía muestra máculas de color marrón rojizo en la espalda de un niño en edad escolar.
© Springer Science+Business Media
Esta imagen muestra máculas y pápulas de color amarillento a marrón rojizo de la urticaria pigmentosa.
Imagen cortesía de Karen McKoy, MD.
La urticaria pigmentosa puede manifestarse con lesiones eritematosas en forma de placas en la piel.
© Springer Science+Business Media
Las lesiones consisten en placas irregulares de color marrón rojizo que se expanden para formar una urticaria cuando se frotan (signo de Darier).
By permission of the publisher. Tomado de Joe E, Soter N. En Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
El lactante que se muestra aquí tiene profundas lesiones papulonodulares y en placa de urticaria pigmentosa.
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Esta fotografía muestra máculas de color marrón rojizo en la espalda de un niño en edad escolar.
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Esta imagen muestra máculas y pápulas de color amarillento a marrón rojizo de la urticaria pigmentosa.
Imagen cortesía de Karen McKoy, MD.
La urticaria pigmentosa puede manifestarse con lesiones eritematosas en forma de placas en la piel.
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Mastocitosis sistémica
La mastocitosis sistémica aparecer con mayor frecuencia en adultos y se caracteriza por lesiones multifocales en la médula ósea; a menudo, afecta a otros órganos, sobre todo la piel los gánglios linfáticos, el hígado, el bazo y/o el tubo digestivo.
La mastocitosis sistémica se clasifica en
Mastocitosis sistémica leve o indolente, sin disfunción orgánica y de buen pronóstico
La mastocitosis asociada con otros trastornos hemáticos (p. ej., síndromes mieloproliferativos, mielodisplasia, linfoma)
Mastocitosis agresiva, caracterizada por alteraciones de la función orgánica
La leucemia de mastocitos, con > 20% de mastocitos en la médula ósea sin lesiones cutáneas, con insuficiencia multiorgánica y de mal pronóstico
Síndrome de activación de mastocitos
El síndrome de activación de los mastocitos se caracteriza por una activación aumentada e inapropiada de los mastocitos con liberación de mediadores pero sin proliferación clonal o infiltración de órganos por los mastocitos (1). En un principo el síndrome se diagnosticaba cuando la liberación del mediador era idiopática, pero desde entonces se ha expandido para incluir la liberación desencadenada por IgE específica para un alérgeno, ciertos medicamentos o factores físicos. Las causas genéticas se sospechan pero no se han comprobado. La mayoría de los casos no implica la proliferación clonal de mastocitos, sino un umbral más bajo para que los mastocitos liberen el contenido de sus gránulos. El síndrome de activación de los mastocitos se ha asociado con frecuencia con el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) y el síndrome de Ehlers-Danlos, aunque la naturaleza de la conexión no está clara.
Las manifestaciones del síndrome de activación de mastocitos suelen ser similares a las de los pacientes con mastocitosis sistémica; incluyen taquicardia, síncope, urticaria, sofocos, náuseas, vómitos y confusión cerebral.
No está claro si el síndrome de activación de mastocitos puede progresar a mastocitosis sistémica u otra forma de enfermedad asociada con los mastocitos y, de ser así,. cuántos pacientes están afectados.
Referencia de la clasificación
1. Weiler CR, Austen KF, Akin C, et al: AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 144 (4):883–896, 2019. doi: 10.1016/j.jaci.2019.08.023
Signos y síntomas de la mastocitosis
La afectación cutánea a menudo es pruriginosa en la mastocitosis, ya sea un solo mastocitoma o una enfermedad más difusa. Lo siguiente puede empeorar el prurito:
Cambios en la temperatura
Contacto con ropa u otros materiales
Uso de algunos fármacos, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Consumo de bebidas calientes, comidas picantes o alcohol
Realizar ejercicio
El roce o contacto de las lesiones cutáneas causa urticaria y eritema alrededor de la lesión (signo de Darier); esta reacción difiere del dermografismo que afecta la piel normal.
© Springer Science+Business Media
Los síntomas sistémicos pueden aparecer en cualquiera de las formas. El más común es el eritema; los más graves son las reacciones anafilactoides y anafilácticas con síncope y shock.
Otros síntomas son dolor epigástrico por úlcera péptica, náuseas (porque la histamina estimula la producción de ácido gástrico), vómitos, diarrea crónica, artralgias, dolor óseo y cambios neuropsiquiátricos (p. ej., la irritabilidad, la depresión, la labilidad emocional). La infiltración hepática y esplénica puede causar hipertensión portal con ascitis resultante.
Diagnóstico de la mastocitosis
Evaluación clínica
Biopsia de médula ósea
Niveles séricos de triptasa (basales y durante los síntomas si es posible)
El diagnóstico de la mastocitosis se basa en la presentación clínica. Sin embargo, síntomas similares pueden ser causados por muchos otros trastornos, como síndrome carcinoide, vipoma, gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) y urticaria crónica.
El diagnóstico requiere biopsia de médula ósea y niveles de triptasa (un marcador de desgranulación de los mastocitos) en la mayoría de los pacientes. Se puede indicar una biopsia de piel para buscar mastocitos, pero esta prueba no reemplaza la necesidad de una biopsia de médula ósea para clasificar el diagnóstico y estadificar la enfermedad.
El diagnóstico de la mastocitosis se confirma cuando se cumple un criterio mayor y al menos un criterio menor o ≥ 3 (de 4) criterios menores.
El criterio principal es
La presencia de agregados multifocales densos con > 15 mastocitos en la médula ósea (preferido) u otros órganos extracutáneos (excepto el tubo digestivo, los ganglios linfáticos, el hígado o el bazo)
Los 4 criterios menores son
Morfología atípica o formas de huso en > 25% de los mastocitos en cortes de biopsia o aspirado de médula ósea
Una mutación kit en el codón 816 (comúnmente Asp816Val) en la médula ósea, la sangre periférica u otro tejido
Médula ósea u otros mastocitos extracutáneos que expresan los marcadores de superficie CD2, CD25 o ambos
Concentraciones séricas basales de triptasa > 20 ng/mL (> 20 mcg/L); valores > 11,4 ng/mL (11,4 mcg/L) se consideran elevados en la mayoría de los laboratorio diagnósticos)
El nivel basal de triptasa está elevado en la mastocitosis sistémica, pero en general es normal en la mastocitosis cutánea y el síndrome de activación de mastocitos.
Los criterios diagnósticos para el síndrome de activación de mastocitos incluyen todos los siguientes:
Síntomas clínicos típicos de liberación de mediadores derivados de los mastocitos
Durante los síntomas, un aumento signifcativo transitorio en el nivel de triptasa sérica total o de otros mediadores derivados de mastocitos, como N-metilhistamina o prostaglandina D2, leucotrieno E4, o sus metabolitos urinarios
Una respuesta clínica a los fármacos que atenúan la producción o las actividades de los mediadores derivados de los mastocitos
Los pacientes con activación de mastocitos suelen tener una biopsia de médula ósea normal si se realiza.
Si el diagnóstico es incierto, los niveles de mediadores de mastocitos y sus metabolitos (p. ej., N-metilhistamina durante 24 horas, prostaglandina D2, leucotrieno E4) pueden medirse en plasma y orina; los niveles elevados avalan el diagnóstico de la enfermedad por mastocitos, pero no necesariamente la mastocitosis sistémica.
Una gammagrafía ósea y una evaluación gastrointestinal también pueden ser útiles en los casos en los que el diagnóstico requiere confirmación.
Referencia del diagnóstico
1. Adaptado de Horny HP, Akin C, Arber DA, et al: Mastocytosis. In WHO (World Health Organization) Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, edited by SH Swerdlow, E Campo, and NL Harris, et al, Lyon, IARC (International Agency for Research on Cancer) Press, 2017, p. 62.
Tratamiento de la mastocitosis
Para mastocitosis cutánea, los antihistamínicos H1 y, posiblemente, psoralenos más luz ultravioleta o con corticosteroides tópicos
Para la mastocitosis sistémica y el síndrome de activación de mastocitos, bloqueantes H1 y H2, cromoglicato y ketotifeno, montelukast, aspirina
Para las formas agresivas, midostaurina, avapritinib, interferón alfa-2b, corticosteroides o esplenectomía
Mastocitosis cutánea
Los antihistamínicos H1 son efectivos para los síntomas. Los niños con la forma cutánea no requieren tratamiento adicional debido a que la mayoría de los casos resuelven espontáneamente.
Los adultos con las formas cutáneas pueden tratarse con psoraleno más luz ultravioleta o con corticosteroides 1 o 2 veces al día.
El mastocitoma suele involucionar espontáneamente y no necesita tratamiento.
Mastocitosis sistémica
El manejo de las reacciones anafilácticas incluye adrenalina parenteral, beta-agonistas inhalados para las sibilancias y reposición de líquidos IV para la hipotensión.
Todos los pacientes con mastocitosis sistémica deben tratarse con antihistamínicos H1 y H2 y deben llevar una jeringa precargada autoinyectable con adrenalina.
La aspirina controla el eritema, pero puede mejorar la producción de leucotrienos, lo que contribuye al desarrollo de otros síntomas relacionados con los mastocitos; no debe administrarse a niños porque el síndrome de Reye es un riesgo.
El cromoglicato en dosis de 200 mg por vía oral cuatro veces al día (100 mg cuatro veces al día en niños de 2 a 12 años; que no deben exceder 40 mg/kg/día) puede ser útil mediante la prevención de la desgranulación de los mastocitos. También puede ser eficaz la administración de ketotifeno en dosis de 2 a 4 mg por vía oral 2 veces al día. Ningún tratamiento puede reducir el número de mastocitos tisulares.
Omalizumab es un anticuerpo anti-IgE que a veces se utiliza para el asma moderado a grave y la urticaria crónica; a veces se ha indicado en pacientes con mastocitosis o síndrome de activación de mastocitos para tratar de prevenir la anafilaxia.
En pacientes con una forma agresiva de mastocitosis, caracterizada por la acumulación creciente de mastocitos en diferentes órganos que conduce a su disfunción, los inhibidores de la multicinasa midostaurina o avapritinib (1) pueden usarse para ayudar a controlar el daño de órganos terminales, las citopenias y la acumulación de mastocitos en la médula ósea (2). Las dosis son
Midostaurina 100 mg por vía oral 2 veces al día
Avapritinib 200 mg por vía oral 1 vez al día
El interferón alfa-2b en dosis de 4 millones de unidades por vía subcutánea 1 vez a la semana hasta un máximo de 3 millones de unidades/día induce regresión de las lesiones óseas en los pacientes con las formas graves. Pueden ser necesarios corticosteroides (p. ej., 40 a 60 mg de prednisona por vía oral 1 vez al día durante 2 a 3 semanas) como tratamiento adyuvante para los casos graves. Alguna evidencia limitada sugiere que la esplenectomía puede mejorar la supervivencia en pacientes con enfermedad agresiva.
Los fármacos citotóxicos (p. ej., daunomicina, etopósido, 6-mercaptopurina) pueden estar indicados en el tratamiento de la leucemia mastocitaria, pero su eficacia no está demostrada. El imatinib (un inhibidor del receptor tirosina cinasa) puede ser útil cuando se tratan adultos con mastocitosis sistémica agresiva pero es ineficaz en aquellos con la mutación D816V c-kit.
Síndrome de activación de mastocitos
El tratamiento está dirigido a prevenir la liberación de mediadores (p. ej., con cromoglicato y/o ketotifeno) y bloquear los efectos mediadores con algún régimen de bloqueantes H1 y H2 para neutralizar la histamina, aspirina para inhibir a las prostaglandinas y montelukast para bloquear a los leucotrienos.
Deben evitarse los desencadenantes conocidos.
Referencias del tratamiento
1. Radia D, Deininger M, Gotlib J, et al: Avapritinib, a potent and selective inhibitor of KIT D816V, induces complete and durable responses in patients (pts) with advanced systemic mastocytosis (AdvSM). EHA Library. 2019;267413:S830.
2. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al: Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 374 (26):2530–2541, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1513098
Conceptos clave
Los pacientes con mastocitosis cutánea, generalmente niños, por lo general se presentan con una erupción maculopapular pruriginosa difusa salmón o marrón.
La mastocitosis sistémica provoca lesiones de médula ósea multifocales, normalmente en adultos, pero a menudo afecta a otros órganos.
Todos los tipos pueden causar síntomas sistémicos (por lo general, rubor, pero a veces reacciones anafilactoides).
Para la mastocitosis cutánea, utilizar los antihistamínicos H1, para aliviar los síntomas, y en adultos, considerar tratamiento con psoralenos más luz ultravioleta o con corticosteroides tópicos.
Para la mastocitosis sistémica, utilizar antihistamínicos H1 y H2 y a veces cromoglicato, y para la mastocitosis agresiva, considerar la midostaurina, el avapritinib, el interferón alfa-2b, corticosteroides sistémicos o esplenectomía.
Para el síndrome de activación de mastocitos, los mediadores liberados durante la activación deben neutralizarse con antihistamínicos, inhibidores de leucotrienos y estabilizadores de los mastocitos.
Asegúrese de que todos los pacientes con mastocitosis llevan una jeringa precargada autoinyectable con adrenalina.
