Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple son trastornos hereditarios poco frecuentes, en los que varias glándulas endocrinas presentan tumores benignos o malignos, o bien crecen excesivamente sin que lleguen a aparecer tumores.
Estos síndromes son consecuencia de mutaciones genéticas, por lo que tienden a afectar a todos los miembros de una familia.
Existen varios tipos de síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM), incluyendo NEM tipo 1 (NEM 1), NEM tipo 2A (NEM 2A), NEM tipo 2B (NEM 2B) y NEM tipo 4 (NEM 4).
Los síntomas varían en función de las glándulas afectadas.
Se pueden realizar pruebas de cribado genético para confirmar el diagnóstico e identificar qué miembros de la familia presentan síndromes de neoplasia endocrina múltiple.
No se cura, pero los cambios glandulares se tratan quirúrgica o farmacológicamente a medida que se producen, con el fin de normalizar la sobreproducción de hormonas.
Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple pueden aparecer en lactantes o en personas a lo largo de la vida. Estos síndromes suelen ser hereditarios.
Los tumores y las glándulas inusualmente grandes suelen producir un exceso de hormonas. Aunque los tumores o el crecimiento anómalo pueden darse de forma simultánea en más de una glándula, los cambios suelen tener lugar a lo largo del tiempo.
Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple están causados por mutaciones genéticas, que generalmente se heredan de uno de los progenitores. Se ha identificado un solo gen responsable de la NEM de tipo 1. Se han identificado anomalías en un gen diferente en personas con MEN 2A y MEN 2B, y un tercer gen es responsable de MEN 4.
Tipos de síndromes NEM
Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple se presentan siguiendo cuatro patrones, denominados NEM 1, NEM 2A, NEM 2B y NEM 4, aunque algunas veces se superponen los distintos tipos.
NEM tipo 1
La neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 se caracteriza por la presencia de tumores o por un crecimiento excesivo e hiperactividad en dos o más de las glándulas siguientes:
Glándulas paratiroideas (glándulas pequeñas ubicadas cerca de la glándula tiroidea, en la base del cuello)
Páncreas
Glándulas suprarrenales (con menos frecuencia)
En casi todos los casos de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 existen tumores en las glándulas paratiroideas. Benignos en su mayoría, aunque provocan una secreción excesiva de hormona paratiroidea (hiperparatiroidismo primario). Por lo general, este exceso eleva la concentración de calcio en sangre y, a veces, ocasiona la formación de cálculos renales.
En la mayoría de las personas (entre el 30 y el 90%) que sufren la NEM de tipo 1 también aparecen tumores de las células productoras de hormonas (células de los islotes de Langerhans) del páncreas (también llamados tumores neuroendocrinos pancreáticos).
Más de la mitad de los tumores de las células de los islotes de Langerhans producen un exceso de gastrina, que a su vez estimula la sobreproducción de ácido del estómago. Por lo general, cuando se tienen tumores productores de gastrina, también se forman úlceras pépticas que sangran a menudo, perforan y vierten el contenido del estómago en el abdomen o provocan una obstrucción gástrica. A menudo, el alto nivel de ácido interfiere en la actividad de las enzimas pancreáticas, lo que da lugar a diarrea y a heces grasas y fétidas (esteatorrea). Algunos de estos tumores aumentan la concentración de insulina y, por lo tanto, provocan hipoglucemia, sobre todo si no se ha ingerido ningún alimento en varias horas. Los demás tumores de las células de los islotes de Langerhans pueden segregar otras hormonas, como el polipéptido intestinal vasoactivo, que evoluciona con diarrea grave y deshidratación. Algunos tumores de las células de los islotes de Langerhans no producen ninguna hormona.
Algunos de estos tumores son malignos y, en ocasiones, se extienden (metastatizan) a otras partes del organismo. En las personas con la NEM de tipo 1, los tumores de las células de los islotes de Langerhans tienden a crecer más despacio que el mismo tipo de tumor cuando aparece en personas que no padecen esta enfermedad.
Algunas personas con la NEM de tipo 1 desarrollan tumores en la hipófisis. Algunos de estos tumores producen la hormona prolactina, lo que da lugar a anomalías menstruales y con frecuencia secreciones mamarias (galactorrea) en mujeres que no están en periodo de lactancia, e inapetencia sexual y disfunción eréctil (impotencia) en los hombres. Otros tumores producen hormona del crecimiento, lo que provoca acromegalia. Un pequeño porcentaje de tumores hipofisarios produce corticotropina (hormona adrenocorticotrópica), que estimula en exceso las glándulas suprarrenales, llevándolas a producir concentraciones elevadas de hormonas corticoesteroideas y causando síndrome de Cushing. Unos pocos tumores hipofisarios no producen ninguna hormona. Algunos tumores hipofisarios provocan cefaleas, deficiencia visual y una hipoactividad de la hipófisis debida a la presión que ejerce sobre las zonas cercanas del cerebro.
En ocasiones, cuando se padece la NEM de tipo 1 se observan también tumores o una hipertrofia e hiperactividad de las glándulas suprarrenales. En un pequeño porcentaje de casos aparecen otro tipo de tumores, los llamados tumores carcinoides. Algunas personas también desarrollan crecimientos no cancerosos justo debajo de la piel.
Las mujeres con NEM de tipo 1 pueden tener un mayor riesgo de cáncer de mama.
NEM tipo 2A
La neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A se caracteriza por la presencia de tumores o de un crecimiento excesivo e hiperactividad en 2 o 3 de las glándulas siguientes:
Glándulas paratiroideas
En algunos casos, se observa una afección pruriginosa de la piel denominada liquen amiloide cutáneo en personas con la NEM de tipo 2A. La enfermedad de Hirschsprung está presente entre el 2% y el 5% de las personas con NEM de tipo 2A.
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Imagen cortesía de Karen McKoy, MD.
En casi todos los casos de NEM del tipo 2A se desarrolla carcinoma medular tiroideo. Entre el 40 y el 50% de los afectados presentan ciertos tumores de las glándulas suprarrenales (feocromocitomas), que elevan la presión arterial a causa de la producción de epinefrina y de otras sustancias. La hipertensión puede ser intermitente o constante y suele ser muy grave.
En ocasiones, también existe en la NEM de tipo 2A hiperactividad de las glándulas paratiroideas. Los altos niveles de la hormona paratiroidea provocan una concentración mayor de calcio en la sangre. A menudo, este aumento de calcio no produce ningún síntoma, pero provoca cálculos renales en aproximadamente el 25% de las personas afectadas.
NEM tipo 2B
La neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B puede consistir en
Crecimientos alrededor de los nervios (neuromas)
Muchas de las personas con la NEM de tipo 2B no tiene ningún antecedente familiar de la enfermedad. En este caso, es resultado de un defecto genético nuevo (mutación genética).
El carcinoma medular tiroideo que se produce en la NEM de tipo 2B aparece a edad temprana y se ha constatado incluso en bebés de 3 meses de edad. Los tumores medulares tiroideos en la NEM de tipo 2B crecen y se extienden con más rapidez que los de la NEM de tipo 2A.
En la mayoría de los casos de la NEM 2B aparecen neuromas en las membranas mucosas. Los neuromas aparecen como bultos de aspecto brillante alrededor de los labios, de la lengua y del revestimiento interno de la boca, aunque también pueden aparecer sobre los párpados y las superficies brillantes de los ojos, incluidas la conjuntiva y la córnea. Los párpados y los labios se pueden engrosar y los labios se pueden volver del revés (labios evertidos).
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Las anomalías del tubo digestivo dan lugar a estreñimiento y diarrea. En algunos casos, el colon presenta asas grandes y dilatadas (megacolon). Es probable que estas anomalías sean el resultado de neuromas que crecen en los nervios intestinales.
En la NEM de tipo 2B, a menudo se observan alteraciones en la columna vertebral, sobre todo, escoliosis. También puede haber anomalías en los huesos del cráneo, de los pies y de los muslos. La mayoría de las personas con NEM 2B tienen extremidades largas y articulaciones sueltas y parecen bastante delgadas. Algunas de estas anomalías son similares a las que se producen en el síndrome de Marfan.
Trastornos secundarios a ciertos síndromes de neoplasia endocrina múltiple
Trastorno | NEM 1 | NEM 2A | NEM 2B | NEM 4 |
|---|---|---|---|---|
Hiperparatiroidismo (concentración alta de hormona paratiroidea) | 95% o más | Del 10 al 20% | — | 55–80% |
Del 30 al 90% | — | — | 15–25% | |
Tumores de la hipófisis | Del 15 al 42% | — | — | 30–45% |
Tumores de la glándula tiroidea (en concreto, el carcinoma medular) | — | Más del 95% | Más del 95% | — |
Feocromocitoma (tumor de las glándulas suprarrenales) | — | Del 40 al 50% | 50% | — |
Neuromas (crecimientos alrededor de los nervios) en las membranas mucosas | — | — | Casi el 100% | — |
Características físicas similares a las presentes en el síndrome de Marfan | — | — | Casi el 100% | — |
10–15% | — | — | 5% | |
Lipomas* | Hasta el 35% | — | — | — |
Angioma o colagenomas† (especialmente en la cara) | 70-85% | — | — | — |
* Un lipoma es un crecimiento de tejido graso que suele ser benigno. | ||||
† Un angioma es un crecimiento de pequeños vasos sanguíneos que suele ser benigno. Un colagenoma es un crecimiento benigno de tejido conjuntivo en la piel. | ||||
NEM = neoplasia endocrina múltiple. | ||||
NEM tipo 4
La NEM de tipo 4 es similar a la NEM de tipo 1, pero se debe a una anomalía en un gen diferente y es mucho menos frecuente. Las personas con NEM tipo 4 desarrollan tumores en
Glándulas paratiroideas
Páncreas
Hipófisis
En las personas con NEM tipo 4, por lo general solo se ve afectada una glándula paratiroidea. En la NEM tipo 1 se ven afectadas varias glándulas paratiroideas. Además, las personas con neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 4 no presentan los mismos síntomas cutáneos que las personas con NEM tipo 1.
Diagnóstico de los síndromes NEM
Pruebas genéticas
Niveles de hormonas en sangre y orina
A veces, pruebas de diagnóstico por la imagen
Se dispone de pruebas para identificar la anomalía genética presente en cada uno de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple. Se suele someter a estas pruebas genéticas a aquellas personas que tienen alguno de los tumores característicos de la neoplasia endocrina múltiple y a los familiares de las personas ya diagnosticadas con uno de los síndromes. Las pruebas de cribado de los familiares, incluso antes de que nazcan, tienen una importancia especial, ya que alrededor de la mitad de los hijos de las personas con un síndrome de neoplasia endocrina múltiple lo heredan. Con muy poca frecuencia, una persona con neoplasia endocrina múltiple puede presentar resultados genéticos normales.
Se efectúan análisis de sangre y de orina para detectar una posible concentración hormonal elevada.
Las pruebas de diagnóstico por la imagen, como la ecografía, la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía por emisión de positrones (PET) también son necesarias para ayudar a los médicos a determinar la ubicación de los tumores.
Tratamiento de los síndromes NEM
Extirpación del tumor
En muchas ocasiones, eliminación de la glándula tiroidea
Medicamentos
No existe una cura general conocida para ninguno de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple. El tratamiento está destinado al cambio que se produce en cada glándula de forma individual.
Los tumores se extirpan quirúrgicamente siempre que sea posible. Algunos tumores pequeños de células de los islotes pancreáticos no se extirpan de inmediato, pero se monitorizan para ver si están aumentando de tamaño y se tratan si se vuelven lo suficientemente grandes como para causar problemas. Antes de la extirpación, o si la extirpación no es posible, se administran fármacos que corrigen el desequilibrio hormonal causado por la hiperactividad glandular. Si la glándula está hipertrofiada e hiperactiva pero no tiene ningún tumor, se administran fármacos que contrarrestan los efectos de su hiperactividad.
Dado que el carcinoma medular tiroideo termina siendo mortal si no se trata, lo más probable es que se recomiende realizar una extirpación quirúrgica preventiva de la glándula tiroidea, si los resultados de las pruebas genéticas han indicado la presencia de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A o de tipo 2B. Esta cirugía preventiva se lleva a cabo incluso si no se ha establecido el diagnóstico de cáncer medular de tiroides antes de la cirugía. A diferencia de otros tipos de carcinoma tiroideo, este tipo agresivo de cáncer no se puede tratar con yodo radiactivo. Una vez extirpada la glándula tiroidea, se debe tomar hormona tiroidea de por vida. Si el cáncer de tiroides se ha extendido, otros tratamientos (como quimioterapia u otros fármacos) pueden ser eficaces para prolongar la vida de la persona afectada. Los feocromocitomas deben extirparse quirúrgicamente después de que la hipertensión arterial se haya normalizado administrando los fármacos adecuados.
Es posible que no todos los tumores se desarrollen al mismo tiempo, por tanto las personas con neoplasia endocrina múltiple pueden sentirse ansiosas y preocupadas sobre cuándo se desarrollará otro tumor o si se desarrollará. La monitorización periódica con análisis de sangre y pruebas de imagen es importante, pero puede aumentar la ansiedad. Puede ser necesario el asesoramiento para ayudar a las personas a comprender mejor su enfermedad y hacer frente a esta ansiedad.
