La histiocitosis de células de Langerhans es una proliferación de las células mononucleares dendríticas con infiltración local o difusa de órganos. La mayoría de los casos afectan a niños. Las manifestaciones pueden consistir en infiltrados pulmonares, lesiones óseas, erupciones y disfunción hepática, hematopoyética y endocrina. El diagnóstico se basa en la biopsia. Los factores que predicen un mal pronóstico son la edad < 2 años y la diseminación, en particular con compromiso del sistema hematopoyético, el hígado, el bazo o una combinación de ellos. Los tratamientos incluyen medidas de sostén y quimioterapia o tratamiento local con cirugía o radioterapia según esté indicado por la extensión de la enfermedad.
(Véase también Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans).
La histiocitosis de células de Langerhans es un trastorno de células dendríticas (células presentadoras de antígeno). Puede causar diferentes síndromes clínicos que tradicionalmente se describieron como granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe. Como estos síndromes pueden tener manifestaciones variadas del mismo trastorno de base y como la mayoría de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans presentan manifestaciones de más de uno de éstos, las designaciones de los síndromes independientes (excepto para el granuloma eosinófilo) son, en la actualidad, sobre todo de significación histórica. Las estimaciones de prevalencia de la histiocitosis de células de Langerhans son muy variables (p. ej., de alrededor de 1:50.000 a 1:200.000). La incidencia es de 5 a 8 casos/millón de niños.
Todos los pacientes con HCL tienen evidencia de activación de la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK (1). BRAFV600E las mutaciones se identifican en 50 a 60% de los pacientes con HCL. Esta mutación es monoalélica y actúa como un oncogén dominante. Alrededor del 10 al 15% de los pacientes tienen mutaciones en MAP2K1. Debido a estas mutaciones, la HCL ahora se considera un cáncer de linaje mieloide asociado con un oncogén.
En la histiocitosis de células de Langerhans, las células dendríticas que proliferan anormalmente infiltran uno o más órganos. Puede haber compromiso de huesos, piel, dientes, tejido gingival, oídos, órganos endocrinos, pulmones, hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea. Los órganos pueden ser afectados por infiltración, que provoca disfunción, o por compresión de estructuras agrandadas adyacentes. En alrededor de la mitad de los casos, hay más de un órgano comprometido.
Referencia general
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
Síntomas y signos de la histiocitosis de células de Langerhans
Los signos y síntomas de la histiocitosis de células de Langerhans varían considerablemente según los órganos infiltrados.
Los pacientes se divididen en 2 grupos basándose en el compromiso de los órganos:
Sistema único
multisistémicos
La enfermedad de un solo sistema es la afectación unifocal o multifocal de uno de los siguientes órganos: hueso, piel, ganglios linfáticos, pulmones, sistema nervioso central u otros sitios inusuales (p. ej., tiroides, timo). Un ejemplo de enfermedad de un solo sistema es el granuloma eosinófilo.
La enfermedad multisistémica es un trastorno que afecta uno o varios sistemas de órganos. Los órganos en riesgo (órganos en los que la afectación de la enfermedad augura un peor pronóstico), que incluyen el hígado, el bazo y los órganos del sistema hematopoyético, pueden o no estar afectados. Un ejemplo de enfermedad multisistémica sin compromiso de órganos de riesgo es la enfermedad de Hand-Schüller-Christian. Un ejemplo de enfermedad multisistémica con afectación de órganos de riesgo es la enfermedad de Letterer-Siwe.
Aquí se describen los síndromes por sus designaciones históricas, pero pocos pacientes presentan las manifestaciones clásicas y a excepción del granuloma eosinófilo, estas designaciones ya no se utilizan.
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Granuloma eosinófilo (enfermedad monosistémica)
Las lesiones unifocales o multifocales de un solo sistema (60 a 80% de los casos de HCL) aparecen predominantemente en niños mayores y adultos jóvenes, en general de alrededor de 30 años; la incidencia alcanza un máximo entre los 5 y los 10 años. La mayoría de las veces, las lesiones comprometen huesos, a menudo con dolor o imposibilidad de soportar el peso, y hinchazón suprayacente dolorosa a la palpación (a veces, caliente).
Reticulohistiocitosis congénita de autolimitada
La reticulohistiocitosis congénita autolimitada (antes llamada enfermedad de Hashimoto-Pritzker) es una enfermedad de un solo sistema con lesiones cutáneas solitarias que se produce en los recién nacidos. Por lo general, las lesiones se resuelven solas o responden al tratamiento tópico. Los pacientes deben ser evaluados para descartar enfermedad sistémica.
Enfermedad de Hand-Schüller-Christian (enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo)
Este síndrome (15-40% de los casos de histiocitosis de células de Langerhans) se observa en niños de 2 a 5 años de edad, y en algunos niños mayores y adultos. Los hallazgos clásicos en este trastorno sistémico incluyen la afectación de los huesos planos del cráneo, las costillas, la pelvis o la escápula o una combinación de ellos. El compromiso de los huesos largos y las vértebras lumbosacras es menos frecuente; rara vez compromete las muñecas, las manos, las rodillas, los pies y las vértebras cervicales. En los casos clásicos, los pacientes presentan proptosis causada por una masa tumoral orbitaria. Rara vez, la pérdida de la visión o el estrabismo se debe al compromiso del nervio óptico o de los músculos orbitarios. La pérdida de piezas dentarias por infiltración apical y gingival es frecuente en pacientes mayores.
La otitis media crónica y la otitis externa por compromiso de las porciones mastoidea y petrosa del hueso temporal, con obstrucción parcial del conducto auditivo, son bastantes frecuentes. La diabetes insípida, el último componente de la tríada que incluye compromiso de huesos planos y proptosis, afecta al 5 al 50% de los pacientes, con porcentajes más altos en niños que presentan enfermedad sistémica y compromiso orbitario y craneal. Hasta el 40% de los niños con enfermedad sistémica tienen baja estatura. La infiltración hipotalámica puede provocar hiperprolactinemia e hipogonadismo.
Enfermedad de Letterer-Siwe (enfermedad multisistémica con riesgo de afectación de órganos)
Este síndrome (10% de los casos de histiocitosis de células de Langerhans), un trastorno sistémico, es la forma más grave de histiocitosis de células de Langerhans. Por lo general, un niño < 2 años comienza con una erupción escamosa seborreica, eccematoide, a veces pruriginosa, que afecta el cuero cabelludo, los conductos auditivos, el abdomen y las regiones intertriginosas del cuello y la cara. La piel denudada puede favorecer la invasión microbiana, lo que provoca sepsis. Con frecuencia, se observa secreción ótica, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y, en casos graves, disfunción hepática con hipoproteinemia y disminución de la síntesis de factores de coagulación. También puede haber anorexia, irritabilidad, retraso de crecimiento y manifestaciones pulmonares (p. ej., tos, taquipnea, neumotórax). Se observa anemia significativa y en ocasiones neutropenia; la trombocitopenia tiene significación pronóstica grave. A menudo, los padres refieren erupción dentaria precoz cuando, de hecho, hay retracción gingival que expone la dentición inmadura. Los pacientes pueden impresionar maltratados o descuidados.
Xantogranuloma juvenil
El xantogranuloma juvenil es un síndrome histiocítico relacionado con las células dendriticas que generalmente afecta solo la piel y causa lesiones únicas o múltiples, que pueden resolverse en forma espontánea. Puede haber compromiso sistémico, que causa lesiones de órganos viscerales, sobre todo el hígado, los pulmones y/o la médula ósea. Se pueden usar corticosteroides tópicos o sirolimús para tratar las lesiones cutáneas. . Las lesiones sistémicas se tratan con quimioterapia similar a la utilizada para la histiocitosis de células de Langerhans. Se han identificado mutaciones en la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), por lo que también se puede utilizar terapia biológica. El xantogranuloma juvenil rara vez se asocia con neurofibromatosis y/o leucemia mielomonocítica juvenil.
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Diagnóstico de la histiocitosis pulmonar de células de Langerhans
Biopsia
Se sospecha una histiocitosis de células de Langerhans en pacientes (particularmente, pacientes jóvenes) con infiltrados pulmonares sin causa reconocida, lesiones óseas o anomalías oculares o craneofaciales, y en niños < 2 años con erupciones características o enfermedad multiorgánica grave inexplicable.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
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A menudo, se realizan radiografías debido a los síntomas de presentación. Las lesiones óseas suelen ser bien delimitadas, redondas u ovales, con un borde biselado que les da el aspecto de profundidad. Sin embargo, algunas lesiones son radiográficamente indistinguibles del sarcoma de Ewing, el osteosarcoma, otras enfermedades benignas y malignas u osteomielitis.
El diagnóstico se basa en la biopsia. Por lo general, las células de Langerhans son prominentes, excepto en lesiones antiguas. Un anatomopatólogo con experiencia en el diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans identificará estas células por sus características inmunohistoquímicas, que incluyen CD1a, CD207 (langerina) y S-100 (aunque inespecífica) en la superficie celular. El tejido tumoral debe ser evaluado para detectar mutaciones de BRAFV600E y otras mutaciones en la vía de MAPK. Una vez confirmado el diagnóstico, debe determinarse el alcance de la enfermedad mediante estudios por la imagen y de laboratorio apropiados.
Los estudios de laboratorio utilizados para definir el alcance de la enfermedad incluyen los siguientes:
Hemograma completo con recuento diferencial
Panel metabólico completo
Estudios de coagulación
Análisis de la primera orina de la mañana
Los estudios de diagnóstico por imágenes incluyen lo siguiente:
Exploración esquelética, incluida radiografía de tórax
Ecografía del abdomen
RM de cerebro (para evaluar la hipófisis)
RM de la columna
RM o TC del cráneo (para buscar lesiones óseas temporales)
RM o TC de la órbita (para buscar lesiones óseas faciales)
TC del tórax (si la radiografía de tórax es anormal)
La TC o la RM del abdomen (si el examen revela hepatoesplenomegalia o si los resultados de las pruebas de función hepática son anormales)
PET/TC si está disponible (porque puede identificar lesiones óseas que no se ven en la exploración esquelética)
Pronóstico de la histiocitosis de células de Langerhans
En general, los pacientes con enfermedad de un solo sistema (lesiones unifocales, multifocales y del sistema nervioso central de alto riesgo) y enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo se consideran de bajo riesgo. Los pacientes con enfermedad multisistémica y afectación de órganos se consideran de alto riesgo.
El pronóstico es bueno en los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans que presentan las 2 características siguientes:
Enfermedad limitada a la piel, los ganglios linfáticos o los huesos
Edad > 2 años
La morbimortalidad es mayor en pacientes con compromiso multisistémica, en particular aquellos que tienen
Edad < 2 años
Compromiso de los órganos en riesgo (sistema hematopoyético, hígado o bazo)
La afectación de los huesos cigomático, esfenoides, orbitario, etmoidal o temporal denota una categoría de lesiones de riesgo del sistema nervioso central que imparte un mayor riesgo de enfermedad neurodegenerativa en el cráneo y l región frontal de la cara.
Con tratamiento, la tasa de supervivencia global de los pacientes con enfermedad multisistémica sin riesgo de compromiso orgánico es del 100% pero la supervivencia libre de eventos es de alrededor de 70%. La muerte es inusual en pacientes con compromiso orgánico que no responden al tratamiento inicial. La recidiva de la enfermedad es frecuente. Puede observarse una evolución crónica, con exacerbaciones y remisiones, particularmente en los adultos.
Alguna evidencia sugiere que los pacientes que tienen las mutaciones BRAFV600E son más propensos a las recaídas.
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans
Tratamiento de sostén
En ocasiones, tratamiento de reemplazo hormonal por hipopituitarismo, principalmente diabetes insípida
Quimioterapia para la participación multisistémica, afectación multifocal de un solo sistema y participación en ciertos sitios, como lesiones craneales
En ocasiones, cirugía, inyección de corticosteroides o, rara vez, radioterapia (por lo general, en caso de compromiso óseo unifocal)
El tratamiento de apoyo general es esencial y puede incluir la higiene meticulosa para limitar las lesiones óticas, cutáneas y dentales. El desbridamiento o la resección de tejido gingival gravemente afectado limita el compromiso bucal. La dermatitis seborreica del cuero cabelludo puede disminuir con el uso de un champú con selenio, 2 veces por semana. Si el champú no es eficaz, se indican corticosteroides tópicos en pequeñas cantidades y por períodos breves, en zonas pequeñas.
Se controla a los pacientes con enfermedad sistémica para detectar posibles discapacidades crónicas, como trastornos ortopédicos y cutáneos estéticos o funcionales y lesiones neurológicas, así como problemas psicológicos que puedan requerir apoyo psicosocial.
Muchos pacientes requieren reemplazo hormonal por diabetes insípida u otras manifestaciones de hipopituitarismo.
La quimioterapia está indicada en pacientes con compromiso multisistémico, afectación multifocal de un solo sistema y enfermedad en ciertos sitios, como lesiones craneales (que incluyen los huesos cigomático, orbitario, esfenoidal, temporal y etmoidal, 1, 2). Se utilizan los protocolos recomendados por la Histiocyte Society, que varían de acuerdo con la categoría de riesgo. Los estudios de diagnóstico por imágenes se repiten a las 6 y 12 semanas para evaluar la respuesta al tratamiento. Los pacientes con buena respuesta continuarán con el tratamiento (3). Los pacientes con mala respuesta o progresión durante el tratamiento deben recibir una terapia más intensiva. Se están estudiando protocolos para aquellos que no muestran buena respuesta con el objetivo de lograr un rescate temprano agresivo.
La cirugía local, la inyección de corticosteroides, el egrado o, en raras ocasiones, la radioterapia se usan para enfermedades que involucran un solo hueso. Estos tratamientos deben ser realizados por especialistas con experiencia en el tratamiento de histiocitosis de células de Langerhans. Las lesiones a las que puede accederse fácilmente y tienen localizaciones no críticas son sometidas a curetaje quirúrgico. Debe evitarse la cirugía cuando pueden provocar deformaciones estéticas significativas, deformaciones ortopédicas o pérdida de la función.
En el pasado a veces se administraba radioterapia a pacientes con riesgo de deformidad esquelética, pérdida de la visión secundaria a proptosis, fracturas patológicas, colapso vertebral o lesión de la médula espinal o a pacientes con dolor intenso. Sin embargo, con el uso de quimioterapia y agentes biológicos, rara vez es necesario.
Los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans que progresa pese al tratamiento convencional suelen responder a quimioterapia más agresiva. Aquellos que no responden a la quimioterapia de rescate pueden ser sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida, quimioterapia experimental o tratamiento inmunosupresor u otro tratamiento inmunomodulador. Los pacientes con mutaciones en BRAFV600E que fracasan tras múltiples líneas de tratamiento pueden ser candidatos para los inhibidores de BRAF (p. ej., vemurafenib, dabrafenib) solos o en combinación con un inhibidor de MEK (p. ej., trametinib), y aquellos con otras mutaciones pueden considerarse candidatos para la terapia con inhibidores de RAS-RAF-MEK-ERK (p. ej., trametinib, cobimetinib—4).
Referencias del tratamiento
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
4. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
Conceptos clave
La histiocitosis de células de Langerhans comprende una proliferación de las células mononucleares dendríticas que infiltran uno o más órganos.
Las manifestaciones varían mucho dependiendo del(los) órgano(s) afectado(s).
Las lesiones óseas causan dolor; las lesiones en la base del cráneo pueden afectar la visión, el oído y la función de la hipófisis (y causar en particular diabetes insípida).
El hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea pueden verse afectados, lo que resulta en un peor pronóstico.
Se usar cirugía o legrado con inyección de corticosteroides o sin ella para las lesiones óseas aisladas.
Usar la quimioterapia en caso de compromiso multisisémico multifocal y del cráneo.
Más información
Los siguientes son algunos recursos en inglés que pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
