La enfermedad de Von Willebrand (EvW) es una deficiencia cuantitativa hereditaria o una anomalía funcional del factor de von Willebrand (FvW), que causa disfunción plaquetaria. Por lo general, la tendencia hemorragípara es leve. Las pruebas de cribado muestran por lo general un recuento plaquetario normal y, posiblemente, un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ligeramente prolongado. El diagnóstico se basa en las bajas concentraciones de antígeno del factor de von Willebrand y de la actividad del factor de von Willebrand (actividad del cofactor de ristocetina). El tratamiento consiste en el control de la hemorragia con tratamiento de reemplazo (concentrado de factor VIII de pureza intermedia inactivado por virus) o desmopresina.
(Véase también Generalidades sobre las disfunción plaquetaria).
El factor de Von Willebrand es sintetizado y secretado por el endotelio vascular para formar parte de la matriz perivascular. El factor de Von Willebrand promueve la fase de adhesión plaquetaria de la hemostasia al unirse con un receptor de membrana de la superficie plaquetaria (glucoproteína Ib/IX), y conecta así a las plaquetas con la pared vascular. El FvW (Factor de von Willebrand) también se une al factor VIII y es necesario para mantener concentraciones plasmáticas normales de factor VIII. Las concentraciones de FvW pueden aumentar transitoriamente en respuesta al estrés, el ejercicio, el embarazo, la inflamación o la infección.
La enfermedad de Von Willebrand se clasifica en 3 tipos principales:
Tipo 1: deficiencia cuantitativa de FvW, que es la forma más común y es un trastorno autosómico dominante. La concentración y la actividad de la EvW se reducen de manera proporcional.
Tipo 2: alteración cualitativa de la síntesis y función de FvW que puede deberse a diversas anomalías genéticas y es un trastorno autosómico dominante La actividad de la EvW se reduce más que la concentración de FvW.
Tipo 3: trastorno autosómico recesivo raro en el que los homocigotos no tienen FvW detectable
Se reconocen cuatro subtipos diferentes de tipo 2, que se distinguen por diferentes anomalías funcionales de la molécula de FvW:
En el tipo 2A, el FvW no se une a las plaquetas y se reduce la concentración de multímeros de FvW de alto peso molecular.
En el tipo 2B, las plaquetas se unen con avidez al FvW (Factor de von Willebrand) de elevado peso molecular, lo que promueve la eliminación de las plaquetas y los multímeros de FvW de alto peso molecular.
En el tipo 2M, disminuye la unión plaquetaria de FvW y se reducen los niveles de FvW. Se conserva la distribución de multímeros de FvW, pero se reduce la relación entre la actividad de FvW y su concentración.
En el tipo 2 N, está afectada la unión del FvW al factor VIII y ocurre una reducción significativa de las concentraciones de factor VIII (es decir, del 1 al 5%) similar a la observada en la hemofilia A.
Aunque la enfermedad de von Willebrand, al igual que la hemofilia A, es un trastorno hereditario que puede causar deficiencia de factor VIII, la deficiencia del factor VIII en la enfermedad de von Willebrand suele ser solo moderada (es decir, hasta 20 a 40%).
La enfermedad de von Willebrand adquirida es rara y se caracteriza por bajos niveles de FvW debido a la disminución de la producción o al aumento de la eliminación de FvW de la circulación. Aparece en pacientes con trastornos linfoproliferativos, mieloproliferativos y autoinmunitarios.
Signos y síntomas de la enfermedad de Von Willebrand
Las manifestaciones hemorrágicas en la enfermedad de Von Willebrand (EvW) tipo 1 incluyen hematomas, sangrado en mucosas, sangrado a través de pequeños cortes de piel que puede detenerse y reiniciarse durante horas, aumento del sangrado menstrual y, a veces, sangrado después de procedimientos quirúrgicos (p. ej., extracción de dientes, amigdalectomía). Las plaquetas funcionan lo suficientemente bien para que rara vez aparezcan petequias o púrpura.
Los pacientes con EvW tipo 3 también pueden experimentar sangrado mayor espontáneo debajo de la piel (hematomas) y tienen un riesgo particular de sangrado potencialmente letal cuando se someten a varios procedimientos quirúrgicos menores y mayores.
Diagnóstico de la enfermedad de Von Willebrand
Concentración plasmática total de antígeno del factor de von Willebrand (FvW)
Prueba de función de VWF
Nivel de factor VIII en plasma
Tiempo de tromboplastina parcial (TTP)
Se sospecha enfermedad de Von Willebrand en pacientes con sangrado de causa desconocida, en particular en aquellos con antecedentes de una diátesis hemorrágica similar. Los estudios de coagulación revelan recuento plaquetario normal, IIN (índice internacional normalizado); normal y, a veces, TTP ligeramente prolongado (1). La prueba del tiempo de sangría es poco fiable y ya no se hace.
El diagnóstico requiere determinar el antígeno de FvW plasmático total, la función del FvW determinada por la capacidad del plasma para mantener la aglutinación de plaquetas normales por medio de ristocetina (actividad del cofactor de ristocetina) y la concentración plasmática de factor VIII. Los estímulos (como el embarazo y la inflamación) que aumentan temporalmente los niveles de FvW pueden causar resultados falsos negativos en la EvW tipo I; las pruebas pueden tener que repetirse después de la desaparición de esos estímulos.
En el tipo 1 de EvW, los resultados son concordantes; es decir, se observa una depresión equivalente del antígeno de FvW, la función del FvW y la concentración plasmática de factor VIII. El grado de depresión varía de alrededor del 15 al 60% de lo normal y determina la gravedad de una hemorragia anormal del paciente. Las concentraciones de antígeno de FvW pueden ser de tan solo el 40% de lo normal en individuos sanos con grupo sanguíneo O.
Los subtipos de tipo 2 se sospechan si los resultados son discordantes; es decir, el antígeno de FvW es más alto que lo esperable para el grado de alteración de la actividad del cofactor de ristocetina. El antígeno de FvW es más alto que el previsto porque, en el tipo 2, el defecto del FvW es cualitativo (pérdida de multímeros del FvW de alto peso molecular) no cuantitativo. El diagnóstico se confirma demostrando un descenso de la concentración de multímeros grandes de FvW en la electroforesis en gel de agarosa. Otros estudios funcionales especializados de la unión de FvW de alto peso molecular permiten la identificación de los 4 subtipos específicos del tipo 2.
Los pacientes con EvW tipo 3 no tienen FvW detectable y presentan marcada deficiencia de factor VIII.
En la mayoría de las mujeres con EvW tipo 1, los niveles de FvW suelen volver a la normalidad durante el embarazo.
Referencia del diagnóstico
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand
Desmopresina
Reemplazo del factor de von Willebrand cuando es necesario
Ácido tranexámico
Los pacientes con enfermedad de von Willebrand se tratan solo si presentan hemorragia activa o van a ser sometidos a un procedimiento invasivo (p. ej., cirugía, extracción dentaria). Existen guías de tratamiento de la American Society of Hematology, la International Society on Thrombosis and Haemostasis, la National Hemophilia Foundation y la World Federation of Hemophilia están disponibles (1).
En los pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1, puede ser útil la desmopresina, un análogo de la vasopresina (hormona antidiurética) que estimula la liberación de FvW al plasma y puede aumentar las concentraciones de factor VIII. La desmopresina suele ser ineficaz en la EvW tipo 2 y en la tipo 3. En la EvW tipo 2B, la desmopresina puede exacerbar la trombocitopenia.
Para garantizar la respuesta adecuada a la desmopresina, los médicos administran a los pacientes una dosis de prueba y miden la respuesta del antígeno de FvW. La desmopresina en dosis de 0,3 mcg/kg administrados en 50 mL de solución fisiológica al 0,9% por vía IV en 15-30 minutos puede permitir que los pacientes sean sometidos a procedimientos menores (p. ej., extracción dentaria, cirugía menor) sin necesidad de tratamiento de reemplazo. Si se precisa un producto de reemplazo, la desmopresina puede reducir la dosis requerida.
Una dosis de desmopresina es eficaz durante alrededor de 4 a 6 horas. Deben transcurrir aproximadamente 48 horas para que se acumulen los nuevos depósitos de FvW de manera que una segunda inyección de desmopresina pueda ser tan eficaz como la dosis inicial. Para muchos pacientes, la desmopresina intra-nasal puede ser tan eficaz como el tratamiento IV y con frecuencia es útil para prevenir el sangrado durante procedimientos quirúrgicos menores. El uso frecuente puede provocar hiponatremia.
Para los pacientes con enfermedad de von Willebrand de tipo 2 que no responde al desmopressina, aquellos con enfermedad de von Willebrand tipo 3 o pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1 sometidos a procedimientos invasivos más extensos, el tratamiento consiste en reemplazo del FvW por infusión de concentrados de factor VIII de pureza intermedia, que contiene componentes del FvW. Estos concentrados están viralmente inactivados y, por lo tanto, no transmiten infección por HIV ni hepatitis. Como no causan infecciones transmitidas por transfusión, se prefieren estos concentrados al crioprecipitado utilizado antes. Los concentrados de factor VIII de alta pureza se preparan por cromatografía de inmunoafinidad, no contienen FvW y no deben utilizarse. La evidencia de la eficacia de los concentrados de factor VIII en la EvW proviene principalmente de estudios observacionales.
Para las mujeres con sangrado menstrual abundante debido a la enfermedad de von Willebrand, un breve período de tratamiento con ácido tranexámico por vía oral o desmopresina intranasal puede disminuir el sangrado. El ácido tranexámico también puede ser útil en pacientes con EvW tipo 1 y tipo 2 sometidos a procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., extracción dental, biopsia de piel, biopsia de mama escisional).
Referencia del tratamiento
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
Conceptos clave
Los pacientes con enfermedad de von Willebrand tienen hematomas con facilidad, púrpura, por lo general de la mucosa, y pocas veces hemorragia articular.
Los estudios de detección sistemática ponen en evidencia un recuento plaquetario normal, índice internacional normalizado (IIN) normal y, a veces, TTP ligeramente prolongado.
Las pruebas confirmatorias incluyen antígeno plasmático total del FvW, función del FvW (análisis del cofactor de ristocetina del FvW) y concentración plasmática de factor VIII.
La desmopresina o a veces el concentrado de factor VIII de pureza intermedia, se da para el sangrado activo y antes de un procedimiento invasivo.
El ácido tranexámico por vía oral puede ser útil en mujeres con sangrado menstrual excesivo o para procedimientos quirúrgicos menores.
