La farmacocinética hace referencia a los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos. Existen importantes variaciones relacionadas con la edad en la farmacocinética.
Absorción
La absorción digestiva es afectada por los siguientes factores:
Secreción de ácido gástrico
Formación de sales biliares
Tiempo de vaciamiento gástrico
Motilidad intestinal
Longitud y superficie absortiva efectiva del intestino
Flora microbiana
Enfermedad
Todos estos factores varían con la edad (1).
La reducción de la secreción de ácido gástrico aumenta la biodisponibilidad de fármacos que son sensibles al ácido (p. ej., penicilina) y reduce la biodisponibilidad de los ácidos débiles (p. ej., fenobarbital).
La menor formación de sales biliares reduce la biodisponibilidad de los fármacos lipófilos (p. ej., diazepam).
La disminución del vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal aumentan el tiempo que demanda alcanzar concentraciones terapéuticas cuando se administran fármacos por vía enteral a lactantes < 3 meses. Las enzimas metabolizadoras de fármacos presentes en el intestino de lactantes pequeños son otra causa de menor absorción de fármacos. Los lactantes con atresia intestinal congénita o resección quirúrgica de intestino o que tienen sondas de alimentación yeyunales pueden presentar defectos absortivos específicos según la longitud del intestino perdido o derivado y la localización del segmento perdido. También debe considerarse la influencia del tipo de alimento consumido sobre el vaciado gástrico (p. ej., sólido o líquido).
Las alteraciones en la flora intestinal que ayudan al metabolismo también pueden afectar la absorción en el intestino.
A menudo, la absorción de los fármacos inyectados es errática debido a
Variabilidad de sus características químicas
Diferencias de absorción por sitio de inyección (por vía intramuscular o por vía subcutánea)
Variabilidad de la masa muscular en los niños
Enfermedad (p. ej., compromiso del estado circulatorio)
La variabilidad en la profundidad de la inyección (demasiado profunda o demasiado superficial)
Por lo general, se evitan las inyecciones intramusculares en los niños debido al dolor y a la posibilidad de daño tisular, pero cuando es necesario, lo mejor es usar fármacos hidrosolubles porque no precipitan en el sitio de inyección.
En los recién nacidos y los lactantes pequeños, la absorción transdérmica puede ser mayor, porque el estrato córneo es delgado y el cociente superficie corporal/peso es mucho mayor que en los niños mayores y los adultos. Las alteraciones cutáneas (p. ej., abrasiones, eccema, quemaduras) aumentan la absorción en niños de cualquier edad.
Por lo general, el tratamiento farmacológico transrectal es apropiado sólo en urgencias cuando no se dispone de una vía IV (p. ej., administración rectal de diazepam en el estado epiléptico). El lugar de colocación del fármaco dentro de la cavidad rectal puede influir en la absorción debido a la diferencia de los sistemas de drenaje venoso. Los niños pequeños también pueden expulsar la droga antes de que ocurra una absorción importante.
La absorción de fármacos inhalados desde los pulmones (p. ej., beta-agonistas en el asma, agente tensioactivo pulmonar en el síndrome de dificultad respiratoria) puede variar menos por parámetros fisiológicos y depende más de la fiabilidad del dispositivo de administración y la técnica del paciente o el responsable de su cuidado.
Referencia sobre absorción
1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284
Distribución
En los niños, el volumen de distribución de los fármacos se modifica con la edad. Estos cambios relacionados con la edad se deben a modificaciones de la composición corporal (en especial, los volúmenes de agua extracelular y corporal total) y la unión a proteínas plasmáticas.
Se requieren dosis más altas (por kg de peso corporal) de fármacos hidrosolubles en niños pequeños, debido a que un mayor porcentaje de su peso corporal corresponde a agua (véase figura Cambios en la composición corporal con el crecimiento y el envejecimiento). Por el contrario, se requieren dosis más bajas para evitar toxicidad a medida que el niño crece, como consecuencia de la declinación del porcentaje de agua en el peso corporal. Además, se ha demostrado que los niños con obesidad tienen porcentajes significativamente más altos de agua corporal total, volumen corporal, masa corporal magra y masa grasa en comparación con los niños sin obesidad (1).
Cambios en la composición corporal con el crecimiento y el envejecimiento
Adaptado de Puig M: Body composition and growth. En Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996. |
Muchos fármacos se unen a proteínas (fundamentalmente albúmina, glucoproteína alfa1-ácida y lipoproteínas); la unión a proteínas limita la distribución del fármaco libre por todo el organismo. Las concentraciones de albúmina y proteínas totales son más bajas en los recién nacidos, pero se acercan a los niveles adultos a los 10-12 meses. La menor unión a proteínas en los recién nacidos también se debe a diferencias cualitativas de las proteínas de unión y a unión competitiva por moléculas, como la bilirrubina y los ácidos grasos libres, que circulan en concentraciones más altas en recién nacidos y lactantes. El resultado neto puede ser mayores concentraciones de fármaco libre, mayor disponibilidad de fármacos en los sitios receptores, y efectos farmacológicos y mayor frecuencia de efectos adversos con concentraciones más bajas del fármaco.
Referencia de distribución
1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054
Metabolismo y eliminación
El metabolismo y la eliminación varían con la edad y dependen del sustrato o el fármaco, pero la mayoría de los fármacos, y sobre todo la fenitoína, los barbitúricos, los analgésicos y los glucósidos cardíacos, tienen vidas medias plasmáticas que duplican o triplican las observadas en adultos.
El sistema de enzimas citocromo P-450 (CYP450) del intestino delgado y el hígado es el más importante para el metabolismo de fármacos. Las enzimas CYP450 inactivan los fármacos por
Oxidación, reducción e hidrólisis (metabolismo fase I)
Hidroxilación y conjugación (metabolismo fase II)
La actividad del metabolismo de fase I está reducida en recién nacidos, aumenta progresivamente durante los primeros 6 meses de vida, supera las velocidades de los adultos en los primeros años para algunos fármacos, se enlentece durante la adolescencia y suele alcanzar tasas adultas a fines de la pubertad. Sin embargo, pueden alcanzarse velocidades metabólicas de adultos para algunos fármacos (p. ej., barbitúricos, fenitoína) a las 2-4 semanas del nacimiento. Asimismo, fármacos administrados en forma concomitante pueden inducir la actividad de CYP450 (lo que reduce las concentraciones y el efecto de los fármacos) o inhibirla (lo que aumenta las concentraciones y el efecto). Estas interacciones medicamentosas pueden provocar toxicidad de fármacos cuando hay inhibición de la actividad de CYP450 o una concentración inadecuada del fármaco cuando hay inducción de la actividad de CYP450. La dieta también puede afectar el desarrollo de la actividad de CYP450 en los niños (1). Los riñones, los pulmones y la piel también desempeñan un papel en el metabolismo de algunos fármacos, al igual que las enzimas intestinales metabolizadoras de fármacos en los recién nacidos.
El metabolismo fase II varía considerablemente según el sustrato. La maduración de las enzimas responsables de la conjugación de la bilirrubina y el paracetamol es tardía; las enzimas responsables de la conjugación de la morfina son completamente maduras incluso en recién nacidos pretérmino.
Los metabolitos del fármaco se eliminan fundamentalmente a través de la bilis o los riñones. La eliminación renal depende de
Unión a proteínas plasmáticas
Flujo sanguíneo renal
Tasa de filtración glomerular
Secreción tubular
Todos estos factores se modifican en los primeros 2 años de vida. El flujo plasmático renal es bajo en el momento del nacimiento (12 mL/min) y alcanza los niveles adultos de 140 mL/min al año de edad. De modo similar, la TFG es de 2 a 4 mL/min en el momento del nacimiento, aumenta a 8-20 mL/min a los 2-3 días y alcanza niveles adultos de 120 mL/min a los 3-5 meses.
Referencia sobre metabolismo y eliminación
1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00
Dosificación de fármacos
Debido a los factores anteriores, la dosificación del fármaco en niños < 12 años se realiza con frecuencia en función de la edad, el peso corporal o ambos. Este método es práctico, pero no siempre ideal. Aun en una población de edad y peso similares, los requerimientos de fármacos pueden ser distintos debido a diferencias madurativas de la absorción, el metabolismo y la eliminación. Así, cuando resulta práctico, los ajustes de dosis deben basarse en la concentración plasmática del fármaco (sin embargo, es posible que la concentración plasmática del fármaco no refleje la concentración del fármaco en el órgano diana). Lamentablemente, estos ajustes no son factibles para la mayoría de los fármacos. Sin embargo, en los EE. UU., como resultado de la Best Pharmaceuticals for Children Act (Ley de los mejores productos farmacéuticos para niños) de 2001 y la Pediatric Research Equity Act (Ley de equidad en investigación pediátrica) de 2003 (ambas promulgadas en 2012 [1]), se dispone de información más completa sobre dosificación, farmacocinética y seguridad pediátricas para más de 900 fármacos que se usan en niños (véase también el U.S. Food and Drug Administration [FDA] 2020 status report).
Los farmacocinética basada en la fisiología es una técnica matemática que utiliza los principios conocidos de la bioquímica y la fisiología para predecir cómo se absorberá, distribuirá, metabolizará y excretará un fármaco. Los resultados de este modelo pueden ayudar a apoyar las decisiones sobre si se debe realizar un ensayo clínico, el momento adecuado y el modo de llevarlo a cabo y pueden ayudar a mejorar la seguridad y la eficiencia de los ensayos clínicos pediátricos.
Referencia sobre dosificación de fármacos
1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019. doi: 10.1056/NEJMhle1901265
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
U.S. Food and Drug Administration (FDA): Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act status report (2020)
