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La enfermedad mixta del tejido conjuntivo aparece en todas las razas, con una incidencia pico en la adolescencia. Se reporta con más frecuencia en mujeres que en hombres (1).
La causa de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo se desconoce. En muchos pacientes, la enfermedad evoluciona a esclerosis sistémica clásica o lupus eritematoso sistémico. Por lo tanto, hay una falta de consenso entre algunos expertos de que la enfermedad mixta del tejido conectivo debe considerarse una enfermedad distinta.
Referencia general
1. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, Gran JT; PAHNOR1 Study Group. The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1047-1051. doi:10.1136/ard.2010.143792
Signos y síntomas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
El síndrome de Raynaud (fenómeno de Raynaud) puede preceder al resto de las manifestaciones por años. Con frecuencia, las primeras manifestaciones son similares al lupus eritematoso sistémico temprano, la esclerosis sistémica, la polimiositis, o incluso la artritis reumatoide. Muchos pacientes parecen presentar al comienzo una enfermedad del tejido conjuntivo indiferenciada. Las manifestaciones de la enfermedad pueden progresar y generalizarse, y el patrón clínico varía con el tiempo (1).
El edema difuso inicial de las manos es típica, pero no universal. Los hallazgos en la piel incluyen sabañones, lesiones discoides y un exantema malar similar al del lupus eritematoso sistémico. Pueden producirse cambios cutáneos de tipo esclerosis sistémica difusa y necrosis isquémica o ulceración en las puntas de los dedos.
© Springer Science+Business Media
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Casi todos los pacientes presentan poliartralgias, y el 75% tiene artritis franca. A menudo la artritis es no deformante, pero pueden aparecer cambios erosivos y deformidades similares a las de la artritis reumatoide (p. ej., deformidad en ojal y en cuello de cisne).
Es frecuente la debilidad muscular proximal, en forma típica en personas con niveles elevados de enzimas musculares (p. ej., creatina cinasa).
La dismotilidad gastrointestinal también se informa en la enfermedad mixta del tejido conectivo, similar a la esclerosis sistémica.
La afección renal (más frecuente nefropatía membranosa) ocurre en aproximadamente el 25% de los pacientes y es leve; en la enfermedad mixta del tejido conjuntivo es atípica la afección grave, con morbilidad o mortalidad.
Los pulmones se ven afectados hasta en un 75% de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Los derrames pleurales y la enfermedad pulmonar intersticial son las manifestaciones pulmonares más comunes; la hipertensión pulmonar es una causa importante de muerte y se notifica hasta en el 13 % de los casos (2).
La pericarditis es una característica común. La miocarditis grave que lleva a la insuficiencia cardíaca es infrecuente pero puede ocurrir.
Puede aparecer un síndrome de Sjögren.
Referencias de los signos y síntomas
1. Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012;26(1):61-72. doi:10.1016/j.berh.2012.01.009
2. Wigley FM, Lima JA, Mayes M, McLain D, Chapin JL, Ward-Able C. The prevalence of undiagnosed pulmonary arterial hypertension in subjects with connective tissue disease at the secondary health care level of community-based rheumatologists (the UNCOVER study). Arthritis Rheum. 2005;52(7):2125-2132. doi:10.1002/art.21131
Diagnóstico de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Pruebas de detección de anticuerpos antinucleares (ANA por sus siglas en inglés) y anticuerpos contra antígenos nucleares extraíbles, incluidos los anticuerpos contra la ribonucleoproteína U1, Smith y el ADN bicatenario
Afección orgánica determinada según la clínica
Aunque la presentación clínica de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo es heterogénea, debe sospecharse cuando existen características superpuestas en pacientes que parecen sufrir lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica o polimiositis. Una minoría significativa de pacientes puede evolucionar a una enfermedad bien definida, como esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico o una miopatía inflamatoria unos años después del diagnóstico inicial de enfermedad mixta del tejido conectivo (1).
Primero se realizan las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA por sus siglas en inglés) y de anticuerpos contra el antígeno ribonucleoproteico U1 (RNP). Casi todos los pacientes poseen títulos elevados de anticuerpos antinucleares mediante pruebas de inmunofluorescencia indirecta; los anticuerpos antinucleares producen un patrón moteado. Hay presencia de anticuerpos contra U1 RNP, por regla general con títulos muy elevados. Se deben medir los anticuerpos contra el componente Smith (Sm) ribonucleasa-resistente del antígeno nuclear extraíble (anticuerpos anti-Sm) y contra el DNA de doble cadena (negativo en enfermedad mixta del tejido conjuntivo por definición) para excluir el lupus eritematoso sistémico. La presencia de anticuerpos anti-RNP no es suficiente para hacer el diagnóstico de enfermedad mixta del tejido conjuntivo; también se requieren hallazgos clínicos típicos.
El factor reumatoide está presente con frecuencia, y los títulos pueden ser altos. La tasa de sedimentación de eritrocitos y los niveles de proteína C reactiva suelen estar elevados.
La hipertensión pulmonar debe evaluarse con pruebas de función pulmonar y ecocardiografía, como en los pacientes con esclerosis sistémica. La realización de una evaluación posterior depende de los síntomas y signos, como manifestaciones de miositis, afectación renal o afectación pulmonar.
La creatina cinasa, la RM, la electromiografía o la biopsia muscular pueden ayudar a confirmar la presencia de miositis como parte de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo.
Referencia del diagnóstico
1. Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from a long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):284. Published 2017 Dec 21. doi:10.1186/s13075-017-1494-7
Tratamiento de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina) para la enfermedad leve
Corticosteroides y otros inmunosupresores (p. ej., metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo) para la enfermedad moderada a grave
Bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., nifedipina) y a veces inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., tadalafil) para el síndrome de Raynaud
El tratamiento general y la terapia farmacológica inicial se extrapolan de los abordajes utilizados para otras enfermedades reumáticas sistémicas y se guían por el fenotipo clínico dominante (es decir, de una manera similar a la del lupus eritematoso sistémico, la esclerosis sistémica o la miositis) (1).
Los síntomas en pacientes con enfermedad leve a menudo se controlan con AINE, antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina) o, a veces, corticosteroides en dosis bajas.
La mayoría de los pacientes con enfermedad moderada o grave responden a los corticoesteroides, especialmente si el tratamiento se inicia de forma temprana; sin embargo, el uso de corticoesteroides debe minimizarse cuando los hallazgos de esclerosis sistémica son notables para evitar una crisis renal esclerodérmica. La mayoría de los pacientes con enfermedad moderada o grave también responden a otros inmunosupresores (p. ej., metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo).
En casos de afección orgánica grave, deben utilizarse altas dosis de corticosteroides (p. ej., prednisona 1 mg/kg por vía oral 1 vez al día) y, además, inmunosupresores. En pacientes con manifestaciones dominantes de miositis o esclerosis sistémica, el tratamiento es similar al de estas enfermedades.
Los pacientes con síndrome de Raynaud deben tratarse con bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., nifedipina) e inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., tadalafil) según sus síntomas y la tolerancia de su tensión arterial.
En todos los pacientes debe controlarse la aparición de aterosclerosis. Los pacientes tratados con corticosteroides durante largos períodos deben recibir tratamiento profiláctico contra osteoporosis. Si se utiliza una terapia inmunosupresora combinada, los pacientes deben recibir profilaxis para infecciones oportunistas, como Pneumocystis jirovecii (véase prevención de la neumonía por Pneumocystis jirovecii) y vacunas contra infecciones comunes (p. ej., neumonía estreptocócica, gripe, COVID-19).
Algunos expertos alientan la detección sistemática de la hipertensión pulmonar en forma periódica con pruebas de función pulmonar y/o ecocardiografía cada 1 a 2 años, dependiendo de los síntomas.
Referencia del tratamiento
1. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg Ø. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(1):95-111. doi:10.1016/j.berh.2016.03.002
Pronóstico de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
La tasa de supervivencia a 10 años es aproximadamente del 96% (1), aunque el pronóstico depende en gran medida de las manifestaciones predominantes. Los pacientes con signos de esclerosis sistémica y polimiositis tienen peor pronóstico. Existe mayor riesgo de arteriosclerosis.
Las causas de muerte incluyen hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, infarto de miocardio, perforación del colon, infección diseminada y hemorragia cerebral.
Algunos pacientes tienen remisiones prolongadas durante varios años sin tratamiento.
Referencia del pronóstico
1. Hajas A, Szodoray P, Nakken B, et al. Clinical course, prognosis, and causes of death in mixed connective tissue disease. J Rheumatol. 2013;40(7):1134-1142. doi:10.3899/jrheum.121272
Conceptos clave
La enfermedad mixta del tejido conjuntivo consiste en características de lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica y/o polimiositis.
La presencia de ANA y anticuerpos contra U1 RNP, y la ausencia de anticuerpos anti-DNA y anti-Sm, pero la presencia de anticuerpos anti-RNP por sí sola no es suficiente para confirmar el diagnóstico.
Anticipa hipertensión pulmonar.
La enfermedad leve se trata con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o drogas antipalúdicas, y la enfermedad más grave se trata con corticosteroides y otros inmunosupresores.
