La narcolepsia se caracteriza por una somnolencia diurna excesiva crónica, a menudo con una pérdida súbita del tono muscular (cataplejía). Otros síntomas incluyen parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas. El diagnóstico se realiza mediante una polisomnografía y una prueba múltiple de latencia del sueño. El tratamiento tanto de la cataplejía como de la somnolencia diurna excesiva consiste en modafinilo, armodafinilo, solordfetol, pitolisant u oxibatos.
(Véase también Abordaje del paciente con un trastorno del sueño o la vigilia.)
La causa de la narcolepsia se desconoce. En Europa, Japón y los Estados Unidos, la incidencia es de 0,2 a 1,6/1.000 (1). La narcolepsia tiene igual frecuencia en ambos sexos.
Hay 2 tipos (la narcolepsia tipo 2 es más común que la tipo 1) (2):
Tipo 1: narcolepsia debida a la deficiencia de hipocretina y acompañada por cataplejía (debilidad muscular o parálisis momentánea provocada por reacciones emocionales repentinas), parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas
Tipo 2: narcolepsia con niveles de hipocretina normales y sin cataplejía; principalmente, somnolencia diurna excesiva
La narcolepsia tiene una asociación fuerte con haplotipos HLA (human leukocyte antigen) específicos, pero no se cree que la causa sea genética. La concordancia entre los gemelos es baja (aproximadamente 25% en la narcolepsia de tipo 1 [3]), lo que indica un papel prominente de los factores ambientales, que a menudo desencadenan el trastorno. El neuropéptido hipocretina-1 es deficiente en el líquido cefalorraquídeo de los animales narcolépticos y los pacientes humanos con narcolepsia tipo 1, lo que sugiere que la causa puede ser la destrucción autoinmunitaria asociada al HLA de las neuronas que contienen hipocretina en el hipotálamo lateral.
La narcolepsia se caracteriza por una desregulación del horario y el control del sueño con movimientos oculares rápidos (REM). Por lo tanto, esta fase irrumpe en mitad de la vigilia, así como en la transición entre ésta y el sueño. Muchos síntomas de pacientes con narcolepsia de tipo 1 son consecuencia de la parálisis muscular postural y los sueños vívidos, que caracterizan la fase REM.
El síndrome de Kleine-Levin, un trastorno muy poco frecuente en varones adolescentes, se asemeja a la narcolepsia. El síndrome de Kleine-Levin causa hipersomnia e hiperfagia episódicas. La etiología es poco clara, pero puede ser una respuesta autoinmunitaria a una infección.
Referencias
1. Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Ton TG, et al: The epidemiology of narcolepsy. Sleep 30(1):13-26, 2007. doi: 10.1093/sleep/30.1.13
2. Ohayon MM, Duhoux S, Grieco J, et al: Prevalence and incidence of narcolepsy symptoms in the US general population. Sleep Medicine: X 6(10095):2590-1427, 2023. oi.org/10.1016/j.sleepx.2023.100095
3. Miyagawa T, Tokunaga K: Genetics of narcolepsy. Hum Genome Var 6:4, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7
Signos y síntomas de la narcolepsia
Los síntomas principales de la narcolepsia son
Somnolencia diurna excesiva
Cataplejía
Alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas
Parálisis del sueño
Sueño nocturno perturbado (debido al aumento de los despertares)
Hasta el 15% de los pacientes presentan todos estos 5 síntomas (1).
Los síntomas suelen comenzar en los adolescentes o los adultos jóvenes sin enfermedad previa, aunque el inicio puede ser precipitado por una enfermedad, un factor estresante (estresor) o un período de privación del sueño. Una vez instaurada, la narcolepsia persiste toda la vida; la supervivencia no se ve afectada.
Somnolencia diurna excesiva
La somnolencia diurna excesiva es el síntoma principal en pacientes con narcolepsia tipo 1 y 2 y puede ocurrir en cualquier momento. Los episodios de sueño varían desde unos pocos hasta unos muchos al día y cada uno puede durar entre minutos y horas. Los pacientes pueden resistirse al deseo de dormir sólo transitoriamente, pero pueden ser despertados con la misma facilidad que en el caso el sueño normal. El sueño tiende a aparecer en circunstancias monótonas (p. ej., al leer, al ver la televisión o al escuchar una conferencia), pero también puede hacerlo durante las tareas complejas (p. ej., al conducir, hablar, escribir o comer).
Los pacientes también pueden experimentar ataques de sueño, es decir, episodios que sobrevienen sin previo aviso. Al despertarse es posible que se sientan descansados, aunque vuelven a quedarse dormidos de nuevo en cuestión de minutos.
El sueño nocturno puede ser insatisfactorio con despertares frecuentes e interrumpido por sueños vívidos y aterradores.
Las consecuencias de este proceso consisten en una productividad baja, la ruptura de las relaciones interpersonales, problemas de concentración, baja motivación, depresión, una reducción tremenda de la calidad de vida y la posibilidad de sufrir lesiones (sobre todo a causa de accidentes de tráfico).
Cataplejía
Los episodios momentáneos de debilidad muscular o parálisis ocurren sin pérdida de la consciencia y suelen durar < 2 minutos; son evocados por reacciones emocionales súbitas, como risa, ira, miedo, alegría o, a menudo, sorpresa.
La debilidad puede quedar limitada a los miembros (p. ej., los pacientes pueden soltar la caña al picar un pez) o provocar una caída por la flacidez al reírse a carcajadas (como indica la expresión "caerse de la risa") o un enfado súbito. La cataplejía también puede afectar otros músculos: la mandíbula puede descolgarse, los músculos faciales pueden contraerse brevemente, los ojos pueden cerrarse, la cabeza puede asentir, las rodillas pueden bandearse y el habla puede ser confusa. La visión puede ser borrosa. Estos ataques son parecidos a la pérdida del tono muscular que ocurre durante el sueño REM.
La cataplejía clínicamente significativa se produce en aproximadamente una quinta parte de los pacientes y solo en pacientes con narcolepsia tipo 1.
Parálisis del sueño
Los pacientes son momentáneamente incapaces de moverse justo al quedarse dormidos o de inmediato después de despertarse. Estos episodios pueden resultar muy alarmantes. Recuerdan a la inhibición motora que acompaña al sueño REM.
La parálisis del sueño sucede más o menos en el 25% de los pacientes, pero también en algunos niños sanos y, con menor frecuencia, en adultos sanos (1). Entre los pacientes con narcolepsia, la parálisis del sueño afecta principalmente a aquellos con el tipo 1.
Alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas
Ilusiones auditivas o visuales particularmente vívidas pueden aparecer cuando acaba de quedarse dormido (hipnagógicas) o, con menos frecuencia, inmediatamente después de despertarse (hipnopómpicas). Cuesta distinguirlos de las ensoñaciones intensas y guardan un cierto parecido con los sueños vívidos, que son normales en la fase REM.
Estos fenómenos aparecen más o menos en un 30-60% de los pacientes, son frecuentes entre los niños pequeños sanos y en ocasiones aparecen en adultos sanos (1). Entre los pacientes con narcolepsia, afecta principalmente a aquellos con el tipo 1.
Trastornos del sueño nocturno
El sueño a menudo también se ve alterado por la mayor cantidad de despertares en los pacientes con narcolepsia, que potencialmente empeoran la somnolencia diurna excesiva. Los trastornos del sueño se producen en pacientes con narcolepsia de tipo 1 y 2.
Referencia de los signos y los síntomas
1. Drakatos P, Leschiziner GD: Update on hypersomnias of central origin. Curr Opin Pulm Med 20(6):572-580, 2014. doi: 10.1097/MCP.0000000000000098
Diagnóstico de la narcolepsia
Polisomnografía
Prueba de latencia múltiple del sueño
Con frecuencia transcurren 10 años desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de la narcolepsia.
Los antecedentes de cataplejía apuntan claramente hacia la narcolepsia de tipo 1 en los pacientes con somnolencia diurna excesiva.
En los pacientes con somnolencia diurna excesiva, la polisomnografía nocturna, seguida de pruebas de latencia múltiple del sueño, puede confirmar el diagnóstico de la narcolepsia, cuando los resultados son los siguientes:
Episodios de sueño REM al inicio del sueño durante al menos 2 de 5 oportunidades de siesta durante el día o en una oportunidad de siesta durante el día más uno durante la polisomnografía nocturna precedente
Una latencia media del sueño (tiempo transcurrido hasta quedarse dormido) ≤ 8 min
Ninguna otra anomalía diagnóstica en la polisomnografía nocturna
Se diagnostica narcolepsia tipo 1 si los pacientes también tienen cataplejía; se diagnostica narcolepsia tipo 2 si los pacientes no tienen cataplejía. La somnolencia diurna excesiva se produce en pacientes con narcolepsia tipo 1 o tipo 2.
El mantenimiento de la prueba de vigilia no ayuda con el diagnóstico, pero contribuye a determinar la eficacia del tratamiento.
Otros trastornos que pueden producir una somnolencia diurna excesiva crónica suelen ser sugeridos por la anamnesis y el examen fisico; los estudios de imágenes encefálicas y las pruebas en sangre y orina pueden confirmar el diagnóstico. Estos trastornos incluyen las lesiones expansivas que afectan el hipotálamo o la parte superior del tronco encefálico, la hipertensión intracraneana y algunas formas de encefalitis. El hipotiroidismo, la hiperglucemia, la hipoglucemia, la anemia, la uremia, la hipercapnia, la hipercalcemia, la insuficiencia hepática y los trastornos comiciales también pueden producir somnolencia diurna excesiva con hipersomnia o sin ella. Un tipo agudo y relativamente breve de somnolencia diurna excesiva acompaña a menudo los trastornos sistémicos agudos como la gripe. También ocurre hipersomnia en pacientes con meningoencefalitis debido a tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), transmitida por la mosca tsetsé.
Tratamiento de la narcolepsia
Modafinilo o armodafinilo
Oxibatos
Solriamfetol
Pitolisant
La narcolepsia puede no requerir tratamiento si los pacientes tienen episodios ocasionales de parálisis del sueño o alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas, cataplejía infrecuente y parcial y somnolencia diurna excesiva leve. Para otros, se utilizan fármacos que promueven el despertar y anticatapléjicos. También deben reservar suficiente tiempo para el sueño nocturno y tomar pequeñas siestas (< 30 min) en el mismo momento todos los días (típicamente, por la tarde). Los pacientes con cataplejía deben evitar los factores desencadenantes (p. ej., risa, ira, miedo) (1).
Para la narcolepsia de tipo 1, deben usarse oxibatos o pitolisant para la cataplejía, y si la somnolencia diurna excesiva persiste, debe agregarse modafinilo.
Para la narcolepsia de tipo 2, el modafinilo debe considerarse el tratamiento de primera línea, con el solriamfetol como segunda línea para la somnolencia diurna excesiva. El pitolisant también se puede utilizar para tratar la somnolencia diurna excesiva.
Modafinilo, un fármaco que promueve la estela de acción prolongada, puede ayudar a los pacientes con somnolencia diurna excesiva. No está claro cuál es el mecanismo de acción. Por lo general, el modafinilo se administra por la mañana. La dosis se aumenta según sea necesario. Si su acción no persiste hasta la tarde, puede tomarse una segunda dosis pequeña al mediodía o a la 1 pm, aunque su aplicación a veces interfiere con el sueño nocturno.
Los efectos adversos del modafinilo incluyen náuseas y cefalea, que quedan atenuadas al reducir las dosis iniciales y efectuar un ajuste más lento de éstas. El modafinilo puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales y tiene potencial de abuso, aunque bajo. En pocas ocasiones, se han desarrollado erupciones graves y síndrome de Stevens-Johnson en pacientes que reciben modafinilo. Cuando se desarrollan reacciones graves, debe suspenderse el fármaco. El modafinilo no debe usarse durante el embarazo porque puede causar anomalías congénitas fetales graves, incluyendo anomalías cardíacas.
El armodafinilo, el R-enantiómero del modafinilo, tiene beneficios y efectos adversos similares pero con mayor duración; se toma una vez por la mañana.
El solriamfetol es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina. Está indicado para tratar la somnolencia diurna excesiva (pero no la cataplejía) en pacientes con narcolepsia o apnea obstructiva del sueño. Se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, y no se debe usar solriamfetol en pacientes con enfermedad renal terminal. En los ensayos clínicos, el solriamfetol fue bien tolerado y alivió significativamente los síntomas de somnolencia excesiva (documentado por la Escala de Somnolencia de Epworth y las pruebas de mantenimiento de la vigilia) en adultos con narcolepsia y en pacientes con apnea obstructiva del sueño y somnolecia diurna excesiva. Los efectos adversos más frecuentes son insomnio, cefalea, náuseas, disminución del apetito y diarrea. No hay interacciones con los anticonceptivos orales.
El pitolisante es un agonista inverso del receptor de histamina-3, que está indicado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva y no para la cataplejía en pacientes con narcolepsia. Pitolisant se inicia con una dosis una vez al día (al despertar). La dosis puede aumentarse. Se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, y no debe utilizarse pitolisant en pacientes con enfermedad renal terminal. Los efectos adversos incluyen cefalea, irritabilidad, ansiedad y náuseas. Interactúa con los anticonceptivos orales, lo que los hace menos eficaces. Puede prolongar el intervalo QT, que debe controlarse.
El oxibato, disponible en 3 formulaciones (una formulación alta en sodio dosificada dos veces por noche, una formulación alta en sodio dosificada una vez por noche, y una formulación baja en sodio dosificada dos veces por noche), también se puede utilizar para tratar la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía. Se administra al acostarse al entrar en la cama, seguido de la misma dosis 2,5 a 4 horas más tarde (si se usa una formulación de dos veces por noche). Los efectos adversos incluyen cefalea, náuseas, mareos, nasofaringitis, somnolencia, vómitos, incontinencia urinaria y, a veces, sonambulismo. Los oxibatos son fármacos que se incluyen en el esquema III y tienen potencial de abuso y dependencia. Están contraindicados en pacientes con deficiencia succínica de semialdehído deshidrogenasa. El oxibato debe usarse con precaución en pacientes con trastornos respiratorios no tratados, hipertensión o insuficiencia cardíaca.
Los antidepresivos tricíclicos (en especial clomipramina, imipramina y protriptilina) y los ISRS (p. ej., venlafaxina, fluoxetina) se usaban en el pasado para tratar la cataplejía, la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas; sin embargo, los datos sobre la eficacia de estos fármacos es limitada. Deben usarse solo si el pitolisant y los oxibatos son ineficaces.
El metilfenidato o los derivados de las anfetaminas (incluyendo metanfetamina y dextroanfetamina) pueden utilizarse en los pacientes que no responden o no pueden tolerar los fármacos que promueven la vigilia. Sin embargo, todos los estimulantes deben considerarse de tercera o cuarta línea después del modafinilo, el armodafinilo, el solriamfetol y el pitolisant. Si se prescriben estimulantes para pacientes > 40 años, se debe hacer una prueba de esfuerzo para determinar si los pacientes tienen una enfermedad cardiovascular subyacente.
El metilfenidato y los derivados de la anfetamina están disponibles en preparados de acción prolongada y, por lo tanto, pueden administrarse 1 vez al día en muchos pacientes. Sin embargo, estos estimulantes tienen efectos adversos significativos, que incluyen agitación, hipertensión, taquicardia, infarto de miocardio (secundario a vasoconstricción), cambios en el apetito y cambios de humor (p. ej., reacciones maníacas). El potencial de abuso es alto.
Referencia del tratamiento
1. Maski K, Trotti LM, Kotagal S, et al: Treatment of central disorders of hypersomnolence: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 17(9):1881-1893, 2021. doi: 10.5664/jcsm.9328
Conceptos clave
La narcolepsia puede ser causada por la destrucción autoinmunitaria de las neuronas que contienen hipocretina en el hipotálamo lateral.
Los principales síntomas son la somnolencia diurna excesiva, la cataplejía, las alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas, la parálisis del sueño y el trastorno del sueño nocturno.
Confirmar el diagnóstico mediante una polisomnografía y una prueba múltiple de latencia del sueño.
La somnolencia diurna excesiva por lo general responde al modafinilo o a otro fármaco que promueve la vigilia; la cataplejía responde al pitolisant o a los oxibatos.
