Tratamiento farmacológico de la depresión

Se debe advertir a los pacientes y a sus seres queridos que algunos pacientes podrían estar más agitados, deprimidos y ansiosos dentro de la semana siguiente al comienzo de un tratamiento con antidepresivos o del aumento de la dosis; los síntomas que empeoran con el tratamiento deben informarse al médico. Esta situación debe vigilarse estrechamente porque en algunos pacientes, en especial en niños y adolescentes, se produce tendencia hacie el suicidio si la agitación, el aumento de la depresión y la ansiedad no se detectan y tratan de inmediato.

Varios análisis de la base de datos de la Food and Drug Administration (FDA) sobre ensayos patrocinados por la industria condujeron a una advertencia de riesgo: los antidepresivos en general están asociados con un mayor riesgo de aparición de ideas suicidas e intentos de suicidio en pacientes de ≤ 24 años de edad. Análisis posteriores de la FDA y otros datos han puesto en duda esta conclusión (1).

La evidencia sugiere que el riesgo de suicidio no difiere entre las clases de antidepresivos, como ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina, antidepresivos tricíclicos e IMAO. La evidencia no es adecuada para determinar cuantitativamente el riesgo asociado con antidepresivos específicos.

Estos fármacos impiden la recaptación de la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]). Los ISRS son el citalopram, el escitalopram, la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina y la vilazodona. Aunque tienen el mismo mecanismo de acción, las diferencias que presentan en sus propiedades clínicas son importantes a la hora de la selección. Los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tienen un amplio margen terapéutico, son relativamente fáciles de administrar y no suele ser necesario realizar ajustes de dosis (excepto en el caso de la fluvoxamina).

Al impedir la recaptación de la 5-HT en la zona presináptica, los ISRS logran que haya más 5-HT para estimular los receptores de 5-HT postsinápticos. Son fármacos selectivos del sistema 5-HT, pero no son específicos de los distintos tipos de receptores de este neurotransmisor. Estimulan los receptores 5-HT₁ con efectos antidepresivos y ansiolíticos, pero también estimulan los receptores 5-HT₂ que provocan ansiedad, insomnio y disfunción sexual, y los receptores 5-HT₃ que provocan náuseas y cefalea. Por lo tanto, los ISRS pueden, paradójicamente, aliviar y provocar la ansiedad.

Algunos pacientes pueden parecer más agitados, deprimidos y ansiosos dentro de la semana siguiente al inicio de los ISRS o al aumento de la dosis y preocupa el uso de ISRS y la posibilidad de suicidio.

La disfunción sexual (en especial la dificultad para alcanzar el orgasmo, pero también la disminución de la libido y la disfunción eréctil) aparecen en un tercio de los pacientes o más. Algunos ISRS causan aumento de peso. Otros, especialmente ls fluoxetina, pueden causar anorexia en los primeros meses. Los ISRS tienen pocos efectos anticolinérgicos, adrenolíticos y sobre la conducción cardíaca. La sedación es mínima o no existe, pero en las primeras semanas de tratamiento los pacientes tienden a estar somnolientos durante el día. En algunos se producen heces blandas o diarreas.

Las interacciones farmacológicas son relativamente infrecuentes, aunque la fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina pueden inhibir las isoenzimas del sistema P-450 (CYP450), lo que genera interacciones farmacológicas importantes. Por ejemplo, la fluoxetina y la fluvoxamina pueden inhibir el metabolismo de algunos beta-bloqueantes, incluidos el metanolol y el propanolol, y pueden provocar hipotensión y bradicardia.

Si el fármaco se interrumpe abruptamente puede aparecer síntomas de abstinencia (p. ej., irritabilidad, ansiedad y náuseas); estos efectos son menos probables con la fluoxetina.

Estos fármacos bloquean principalmente al receptor 5-HT₂ e inhiben la recaptación de 5-HT y noradrenalina. Los moduladores de la serotonina incluyen

• Trazodona

• Mirtazapina

Los moduladores de la serotonina tienen efectos antidepresivos y ansiolíticos, pero no producen disfunción sexual.

La trazodona ha provocado priapismo (en 1/1.000) y, al ser un antagonista alfa-1 adrenérgico, puede provocar hipotensión ortostática (postural). Es un fármaco que provoca una sedación importante, por lo que su uso en dosis antidepresivas (p. ej., > 200 mg/día) es limitado. Se administra principalmente a la hora de acostarse a los pacientes con depresión e insomnio.

La mirtazapina es un antagonista de la 5-HT y bloquea los autorreceptores alfa-2 adrenérgicos, así como a los receptores 5-HT₂ y 5-HT₃. El resultado es un aumento en las funciones serotoninérgica y noradrenérgica sin disfunción sexual o náuseas. No tiene efectos adversos cardíacos, tiene una interacción mínima con las enzimas hepáticas que metabolizan los fármacos y es bien tolerada en general, excepto por la sedación y el aumento de peso, mediados por el bloqueo de los receptores H₁ (receptores de la histamina).

Estos fármacos (p. ej., desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, venlafaxina, vortioxetina) tienen un mecanismo de acción doble sobre la 5-HT y la noradrenalina, al igual que los antidepresivos tricíclicos.

Sin embargo, su toxicidad se parece a la de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). Las náuseas son el problema más importante durante las primeras 2 semanas de tratamiento; ocurren aumentos leves dosis dependientes en la tensión arterial con dosis altas. Cuando el fármaco se interrumpe bruscamente, a menudo aparecen síntomas de abstinencia (p. ej., irritabilidad, ansiedad, náuseas).

La duloxetina se asemeja a la venlafaxina en eficacia y efectos adversos.

Por mecanismos que no se comprenden con claridad, esta clase de fármacos influye favorablemente en la función dopaminérgica y noradrenérgica y no afecta el sistema 5-HT.

El bupropión es actualmente el único fármaco en esta clase. Puede ayudar a los pacientes con depresión que tienen un trastorno concurrente de defecto de atención con hiperactividad o trastorno por consumo de cocaína y a los que intentan dejar de fumar. El bupropión provoca hipertensión en algunos pacientes, pero no tiene otros efectos sobre el aparato cardiovascular. Puede provocar convulsiones en el 0,4% de los pacientes que reciben dosis > 150 mg 3 veces al día (o > 200 mg de bupropión de liberación sostenida [SR] 2 veces al día o > 450 mg de la formulación de liberación ampliada [XR] 1 vez al día) (1); el riesgo aumenta en aquellos que tienen bulimia. El bupropión no tiene efectos adversos sobre la actividad sexual y la interacción con los fármacos que se administran simultáneamente es pequeña, aunque inhibe la enzima hepática CYP2D6. La agitación, que es frecuente, se atenúa considerablemente al utilizar la formulación de liberación sostenida o de liberación ampliada.

Alguna vez, este grupo de fármacos fue el pilar del tratamiento e incluye los antidepresivos tricíclicos (las aminas terciarias amitriptilina e imipramina y sus metabolitos de aminas secundarias nortriptilina y desipramina), los antidepresivos tricíclicos modificados y los tetracíclicos.

La administración de antidepresivos heterocíclicos en la fase aguda aumenta principalmente la disponibilidad de noradrenalina y, hasta cierto punto, la de 5-HT, al bloquear su recaptación en la hendidura sináptica. El uso prolongado regula negativamente los receptores alfa-1 adrenérgicos de la membrana postsináptica, una posible vía final común de su actividad antidepresiva.

Aunque son eficaces, estos fármacos se utilizan poco en la actualidad, porque su sobredosis es tóxica y tienen más efectos adversos que otros antidepresivos. Los efectos adversos más frecuentes de los antidepresivos heterocíclicos se deben a los bloqueos muscarínico e histamínico y a las acciones alfa-1 adrenolíticas. Muchos antidepresivos heterocíclicos tienen propiedades anticolinérgicas potentes y, por tanto, no son adecuados para los pacientes mayores ni para los pacientes que tienen hipertrofia benigna prostática, glaucoma o estreñimiento crónico. Todos los antidepresivos heterocíclicos, en particular la maprotilina y la clomipramina, disminuyen el umbral convulsivo.

Estos fármacos inhiben la desaminación oxidativa de las 3 clases de aminas biógenas (noradrenalina, dopamina, 5-HT) y de otras feniletilaminas.

Su valor primario reside en el tratamiento de la depresión refractaria o atípica cuando los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los antidepresivos tricíclicos y algunas veces incluso la terapia electroconvulsiva (TEC) son ineficaces.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) comercializados como antidepresivos en los Estados Unidos (p. ej., fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida) actúan irreversiblemente y de manera no selectiva (inhibiendo la MAO-A y la MAO-B). Otro IMAO (la selegilina), que inhibe sólo la MAO-B en dosis más bajas, se encuentra disponible en parches.

Las crisis hipertensivas pueden ocurrir si los IMAO que inhiben la MAO-A y MAO-B son ingeridos junto con un alimento que contiene tiramina o dopamina o con un simpaticomimético. Este efecto se llama reacción del queso porque el queso maduro tiene un alto contenido de tiramina. Los IMAO se usan con poca frecuencia debido a la preocupación acerca de esta reacción. Se considera que las dosis más bajas del parche de selegilina hacen seguro su uso sin restricciones dietéticas específicas, a menos que la dosis deba ser mayor que las concentraciones de inicio (un parche de 6 mg). Los IMAO más selectivos y reversibles (p. ej., la moclobemida, la befloxatona), que inhiben la MAO-A, carecen relativamente de estas interacciones, pero no se comercializan en los Estados Unidos.

Para prevenir la hipertensión y las crisis febriles, los pacientes que toman IMAO deben evitar los fármacos simpaticomiméticos (p. ej., seudoefedrina), el dextrometorfano, la reserpina y la meperidina, así como las cervezas de malta, los vinos de tipo Chianti, el jerez, los licores y la grapa, y alimentos pasados o añejados que contengan tiramina o dopamina (como las habas o los frijoles en general, los extractos de levadura, los higos en conserva, las pasas, el yogur, el queso, la nata agria, la salsa de soja, el arenque en escabeche, el caviar, el hígado, las cáscara de plátano o las carnes que hayan sido dejadas tiernizar demasiado tiempo).

Los efectos adversos más frecuentes de los IMAO son disfunción eréctil (menos frecuente con tranilcipromina), ansiedad, náuseas, mareos, insomnio, edema de los pies y aumento de peso.

Los IMAO no deben utilizarse con otras clases de antidepresivos y deben dejarse transcurrir al menos 2 semanas (5 semanas con fluoxetina, que tiene una semivida larga) entre la utilización de las 2 clases de estos agentes. Los IMAO utilizados con antidepresivos que afectan el sistema 5-HT (p. ej., ISRS) pueden causar síndrome serotoninérgicos (una afección potencialmente letal en la que los pacientes pueden presentar cambios en el estado mental, hipertermia e hiperactividad autonómica y neuromuscular).

Los pacientes que están tomando IMAO y que también necesitan fármacos antiasmáticos, antialérgicos, anestésicos locales o anestésicos generales deben ser tratados por un psiquiatra más un internista, un odontólogo o un anestesista con experiencia en neuropsicofarmacología.

La agomelatina es un agonista melatoninérgico (MT1/MT2) y un antagonista de los receptores 5-HT_2C que se toma al acostarse. Se utiliza para episodios depresivos mayores.

La agomelatina tiene menos efectos adversos que la mayoría de los antidepresivos y no causa sedación diurna, insomnio, aumento de peso o disfunción sexual. No es adictivo y no causa síntomas de abstinencia. Puede causar dolor de cabeza, náuseas, y diarrea. También puede aumentar los niveles de enzimas hepáticas, y estos niveles deben medirse antes de iniciar el tratamiento y cada 6 semanas a partir de entonces. Está contraindicada en los pacientes con disfunción hepática.

Numerosos estudios han demostrado que las dosis subanestésicas de ketamina, en lugar de las dosis anestésicas, a menudo producen una resolución excepcionalmente rápida, aunque típicamente de corta duración, de los síntomas depresivos en pacientes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (1). El s-enantiómero de la ketamina, esketamina, también está disponible para su uso en esta población (2).

El supuesto mecanismo de acción de la dosis subanestésica de ketamina es de particular interés porque no implica principalmente la acción sobre los receptores de monoaminas, como es el caso con casi todos los demás antidepresivos actualmente aprobados. En cambio, se cree que los efectos comienzan con el bloqueo del receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) que desinhibe la liberación de glutamato. Esto, a su vez, aumenta la síntesis del factor neurotrófico derivado del encéfalo (BDNF) y, a través de la activación de los receptores de rapamicina (mTOR) y del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropriónico (AMPA) de mamíferos, conduce a aumentos rápidos en la densidad dendrítica de la columna vertebral en las células piramidales corticales específicamente afectadas por el estrés crónico y la hipercortisolemia.

La mayoría de los pacientes que reciben una dosis de antidepresivos ketamina experimentan una mejoría global en los síntomas depresivos que alcanza su punto máximo en 3 a 4 horas y luego, en la mayoría de los casos, disminuye en las próximas 1 a 2 semanas. Las múltiples administraciones durante varias semanas prolongan la mejoría, pero las tasas de recaída son altas en los meses siguientes. Muchas clínicas que utilizan ketamina disminuyen la dosis en forma gradual durante el intervalo entre tratamientos, y algunos pacientes pueden mantener la respuesta favorable solo con tratamientos mensuales

Los efectos adversos generalmente se limitan a un período de 1 a 2 horas después de la administración e incluyen desrealización, hipertensión arterial, náuseas y vómitos. Debido a que la ketamina puede producir abuso, la administración debe limitarse al consultorio o al hospital.

La ketamina se administra típicamente por vía intravenosa en este contexto, pero también está disponible por vía oral o intranasal. La esketamina se administra por vía intranasal.

El paciente debe ser controlado en la clínica durante 2 horas después de la administración y se le debe recomendar que no conduzca hasta el día siguiente. El aumento agudo de la tensión arterial puede requerir intervención.

La elección del fármaco puede depender de la respuesta previa a un antidepresivo específico. De lo contrario, los inhibidores selectivos de la recaptación serotonina (ISRS) suelen ser los fármacos de primera elección. Aunque los distintos ISRS son igualmente eficaces en los casos típicos, ciertas propiedades los hacen más o menos apropiados para determinados pacientes (véase tabla Antidepresivos).

Si un ISRS es ineficaz, puede sustituirse por otro, o se puede cambiar por un antidepresivo de otra clase. La tranilcipromina es a menudo eficaz para la depresión refractaria a pruebas secuenciales con otros antidepresivos; debe ser administrada por un médico con experiencia en el uso de IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa). En los casos refractarios, es particularmente importante el apoyo psicológico de los pacientes y sus seres queridos.

El insomnio, un evento adverso frecuente de los ISRS, se trata reduciendo la dosis, administrando la dosis a la mañana, o añadiendo una dosis baja de trazodona o de otro antidepresivo sedante antes de acostarse. Las náuseas iniciales y las heces desligadas suelen resolverse, pero la cefalea pulsátil no siempre desaparece, lo que exige un cambio en la clase farmacológica. Un ISRS se debe interrumpir si causa agitación. Cuando disminuye la libido o aparecen impotencia o anorgasmia durante el tratamiento con ISRS, puede ser beneficioso disminuir la dosis o cambiar a un modulador de serotonina o a un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina.

Los ISRS, que tienden a estimular a muchos pacientes con depresión, deben administrarse por la mañana. Si se administra la dosis completa de un antidepresivo heterocíclico a la hora de acostarse, se evita utilizar un sedante, se minimizan los efectos adversos durante el día y mejora la adherencia. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se administran habitualmente por la mañana y a primera hora de la tarde para evitar una estimulación excesiva.

La respuesta terapéutica con la mayoría de los antidepresivos se produce en 2 a 3 semanas (a veces tan sólo en 4 días o hasta 8 semanas). En caso del primer episodio de un depresión leve o moderada, el antidepresivo debe adiministrarse durante 6 meses y después ir reduciendo la dosis gradualmente a lo largo de otros 2 meses. Si el episodio es grave o hay una recaída, o si hay riesgo de suicidio, durante el mantenimiento debe continuarse con la dosis que produce la remisión completa.

Para la depresión psicótica, la combinación de un antidepresivo y un antipsicótico es más eficaz que el uso de sólo uno de ellos (1). Los pacientes que se han recuperado de una depresión psicótica tienen un mayor riesgo de recaída que los que sufrieron una depresión no psicótica, por lo que el tratamiento profiláctico es particularmente importante.

El tratamiento continuado con un antidepresivo durante 6 a 12 meses (hasta 2 años en pacientes > 50) suele ser necesario para prevenir las recidivas.

Las dosis de la mayoría de los antidepresivos, en especial los ISRS, debe ir disminuyéndose (reduciendo la dosis más o menos 25% por semana) en lugar de interrumpir bruscamente su administración, ya que en ese caso puede aparecer un síndrome serotoninérgico (náuseas, escalofríos, dolores musculares, mareos, ansiedad, irritabilidad, insomnio, cansancio). La probabilidad y la gravedad de la abstinencia varían inversamente con la semivida del ISRS.