L'histiocytose à cellules de Langerhans est une prolifération de cellules dendritiques mononucléaires qui infiltrent les organes de manière localisée ou diffuse. La plupart des cas surviennent chez l'enfant. Le tableau clinique peut comprendre des infiltrats pulmonaires; lésions osseuses; éruptions cutanées; et un dysfonctionnement hépatique, hématopoïétique et endocrinien. Le diagnostic repose sur la biopsie. Les facteurs prédictifs d'un mauvais pronostic sont un âge < 2 ans et la dissémination, en particulier au système hématopoïétique, au foie, a la rate, ou plusieurs de ces organes. Les traitements comprennent des mesures de support et une chimiothérapie ou un traitement local chirurgical, selon l'extension de la maladie.
(Voir aussi Histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans.)
L'histiocytose à cellules de Langerhans est un trouble des cellules dendritiques d'origine myéloïde (cellules présentatrices d'antigènes). Elle peut provoquer des syndromes cliniques particuliers. Historiquement, ces syndromes ont été décrits comme un granulome éosinophile, une maladie de Hand-Schüller-Christian et une maladie de Letterer-Siwe. Ces syndromes peuvent avoir des manifestations variables de la même maladie sous-jacente et parce que la plupart des patients atteints d'histiocytose à cellules de Langerhans ont des manifestations de plus d'un de ces syndromes, les désignations des syndromes distincts (à l'exception du granulome éosinophile) sont à présent la plupart du temps d'une importance historique. Les estimations de la prévalence de l’histiocytose à cellules de Langerhans varient largement (p. ex., de 1:50 000 à 1:200 000). L'incidence est d'environ 5 cas/million d'enfants (1).
Tous les patients qui ont une histiocytose à cellules de Langerhans ont des preuves de l'activation de la mitogen-activated protein kinase (MAPK) avec une signalisation RAS-RAF-MEK-ERK anormale (1, 2). Cette voie est impliquée dans la régulation de la différenciation et de la maturation des cellules myéloïdes normales. Une mutation de la voie entraîne une activation constitutive de la voie et a un impact négatif sur la maturation et l'apoptose cellulaires. Une différenciation aberrante des cellules, une croissance non inhibée et une perte de l'apoptose entraînent une oncogenèse. Les mutations BRAFV600E sont les mutations les plus fréquentes identifiées chez environ 2/3 des patients atteints d’histiocytose à cellules de Langerhans. Cette mutation est monoallélique et agit comme un oncogène dominant. Environ 10 à 15% des patients ont des mutations du gène qui code pour MAP2K1, une enzyme de cette voie. En raison de ces mutations, l'histiocytose à cellules de Langerhans est considérée comme un cancer de la lignée myéloïde entraîné par un oncogène.
Dans l'histiocytose à cellules de Langerhans, la prolifération anormale de cellules dendritiques d'origine myéloïde infiltre un ou plusieurs organes. Les os, la peau, les dents, les gencives, les oreilles, les glandes endocrines, le poumon, le foie, la rate, les ganglions et la moelle osseuse peuvent être atteints. Le dysfonctionnement d'un organe est favorisé directement par l'infiltration ou par la compression d'un organe voisin hypertrophié. Chez la moitié des cas environ, plus d'un organe est atteint.
Références générales
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 2023 Oct 26;14:1275085. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085. PMID: 37965340; PMCID: PMC10642229.
Symptomatologie de l'histiocytose à cellules de Langerhans
La symptomatologie de l'histiocytoses à cellules de Langerhans varie considérablement en fonction de l'organe atteint (1).
Les patients sont répartis en 2 groupes selon les organes atteints (2):
Système unique
Multisystémique
La maladie d'un seul système est l'implication unifocale ou multifocale de l'un des organes suivants: os, peau, ganglions lymphatiques, poumons, système nerveux central ou autres, sites rares (p. ex., thyroïde, thymus). Un exemple de maladie osseuse d'un seul système est le granulome éosinophile.
Une maladie multisystémique est une maladie qui touche deux ou plusieurs systèmes d'organes. Les organes à risque sont ceux dont l'atteinte présage un pronostic défavorable; ils comprennent le foie, la rate et la moelle osseuse. La maladie multisystémique sans atteinte des organes à risque est considérée comme une maladie à faible risque et était appelée maladie de Hand-Schüller-Christian. La maladie multisystémique avec atteinte des organes à risque est une maladie à haut risque et était connue sous le nom de maladie de Letterer-Siwe.
Ici, les syndromes sont décrits selon leur désignation historique, mais peu de patient se présentent avec un tableau clinique caractéristique, et en dehors du granulome éosinophile, ces désignations ne sont plus utilisées.
Image courtoisie de Karen McKoy, MD.
Granulome éosinophile (maladie d'un système unique)
Les lésions monofocales unifocales ou multifocales d'un seul système atteignent préférentiellement le grand enfant et l’adulte jeune en général autour de 30 ans; les pics d’incidence sont entre les âges de 5 et 10 ans. L'atteinte osseuse est très fréquente, elle entraîne des douleurs et/ou une incapacité à porter du poids et (parfois, une tuméfaction chaude et douloureuse) en regard de la lésion.
Réticulohistiocytose congénitale auto-cicatrisante (maladie d'un seul système)
La réticulohistiocytose congénitale auto-cicatrisante (précédemment appelée maladie de Hashimoto-Pritzker) est une maladie d'un système unique avec des lésions cutanées isolées qui se produit chez le nouveau-né. Les lésions disparaissent généralement d'elles-mêmes ou répondent au traitement local par stéroïdes. Les patients doivent être évalués pour exclure une maladie multisystémique.
Maladie multisystémique sans risque d'atteinte d'organe (maladie de Hand-Schüller-Christian).
Ce syndrome se manifeste chez l’enfant âgé de 2 à 5 ans et, plus rarement, chez le grand enfant et l’adulte. Les signes classiques de ce trouble systémique comprennent l'atteinte des os du crâne, les côtes, le pelvis, l'omoplate ou plusieurs de ces éléments. Les os longs et les vertèbres lombosacrées sont moins souvent en cause; les poignets, les mains, les genoux, les pieds et les vertèbres cervicales sont rarement atteints. Chez les patients présentant des signes classiques, on peut avoir une exophtalmie provoquée par une masse tumorale orbitaire. On observe rarement une perte de la vision ou un strabisme dû à l'atteinte du nerf optique ou du muscle orbitaire. La perte de dents induite par une infiltration apicale et gingivale est fréquente chez le patient âgé.
Les otites moyenne et externe chroniques, par atteinte de la mastoïde et de la partie pétreuse de l'os temporal avec subocclusion partielle du canal auditif sont assez fréquentes. Le déficit en ADH (antidiuretic hormone) (diabète insipide), un composant de la triade classique, qui comprend aussi l’atteinte des os plats et une exophtalmie, affecte de 5 à 50% des patients. Le pourcentage est plus élevé chez l'enfant atteint d'une forme systémique de la maladie et qui présente une infiltration de l'orbite et du crâne. Jusqu’à 40% des enfants atteints d’une forme systémique de la maladie sont de petite taille. L'infiltration de l'hypothalamus peut entraîner une hyperprolactinémie et un hypogonadisme.
Maladie multisystémique avec atteinte des organes à risque (maladie de Letterer-Siwe).
Ce syndrome, un trouble systémique, est la forme la plus sévère d’histiocytose à cellules de Langerhans. Habituellement, il s'agit d'un enfant est < 2 ans qui a une éruption squameuse, eczématiforme, séborrhéique, parfois purpurique, du cuir chevelu, des conduits auditifs externes, de l'abdomen, des plis du cou et du visage. Les lésions cutanées facilitent l'envahissement microbien et peuvent entraîner un sepsis. On observe fréquemment, un écoulement auriculaire, des adénopathies, une hépatosplénomégalie et, dans les cas sévères, une atteinte hépatique avec hypoprotidémie et diminution de la synthèse des facteurs de la coagulation. On peut également observer une anorexie, une irritabilité, un retard de croissance et des symptômes pulmonaires (p. ex., toux, tachypnée, pneumothorax). Une anémie importante et parfois une neutropénie peuvent survenir; la thrombopénie est un facteur de mauvais pronostic. Les parents rapportent fréquemment une poussée dentaire précoce, alors qu'il s'agit en fait d'une rétraction des gencives, exposant ainsi la dentition de lait. L'enfant semble maltraité ou négligé.
Références pour la symptomatologie
1. Rodriguez-Galindo C: Clinical features and treatment of Langerhans cell histiocytosis. Acta Paediatr 110(11):2892–2902, 2021. doi:10.1111/apa.16014
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 14:1275085, 2023. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085
Diagnostic de l'histiocytose à cellules de Langerhans
Biopsie
Le diagnostic d’histiocytose à cellules de Langerhans est suspecté chez le patient (en particulier le jeune patient) qui présente des infiltrats pulmonaires inexpliqués, des lésions osseuses ou des anomalies craniofaciales ou oculaires; et chez l’enfant de < 2 ans qui a des éruptions cutanées typiques ou une maladie multiviscérale sévère inexpliquée.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtoisie de Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
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Des rx sont souvent effectuées en raison des symptômes initiaux. Les lésions osseuses sont habituellement nettement soulignées, arrondies ou ovales, leur bordure en biseau donne une impression de profondeur. Cependant, certaines lésions ne peuvent pas être distinguées radiologiquement des lésions observées dans le sarcome d'Ewing et le sarcome ostéogénique, ainsi que dans d'autres maladies bénignes ou malignes et dans l'ostéomyélite.
Le diagnostic repose sur la biopsie. Les cellules de Langerhans sont habituellement volumineuses, sauf dans les lésions anciennes. L'identification de ces cellules par un anatomopathologiste spécialisé dans le domaine des histiocytoses à cellules de Langerhans est facilitée par les marquages immunohistochimiques en particulier le CD1a, CD207 (langérine) et la protéine S-100 (bien que non spécifique). Le tissu tumoral doit être testé pour rechercher la mutation BRAFV600E et d'autres mutations par séquençage de nouvelle génération (NGS). Une fois le diagnostic établi, l'extension de la maladie est déterminée par une imagerie médicale et des examens de laboratoire appropriés.
Les examens de laboratoire utilisés pour définir l'extension de la maladie sont les suivants:
Numération formule sanguine complète (aspiration de moelle osseuse en cas d'anémie ou de thrombopénie inexpliquées)
Pannel métabolique complet
Tests de coagulation
Analyse d'urine et osmolalité urinaire le matin tôt
Les études d'imagerie comprennent les suivantes:
Contrôle du squelette, comprenant la radiographie thoracique
Échographie de l'abdomen
TDM du thorax (si la radiographie du thorax est anormale ou si des symptômes pulmonaires sont présents)
TDM ou IRM de l'abdomen (si l'examen révèle une hépatosplénomégalie ou si le bilan hépatique est anormal)
PET/TDM si disponible (car elle permet d'identifier les lésions osseuses non observées sur un examen squelettique)
IRM du rachis (si cliniquement indiqué ou si des lésions sont identifiées lors d'un examen squelettique ou d'une PET/TDM)
IRM de la tête (pour évaluer l'hypophyse, les os temporaux et l'orbite)
Traitement de l'histiocytose à cellules de Langerhans
Soins de support
Parfois, traitement hormonal substitutif de l'hypopituitarisme, le plus souvent déficit en hormone antidiurétique
Chimiothérapie en cas d'atteinte multisystémique, d'implication multifocale d'un seul système et une implication dans certains sites à risque pour le SNC tels que des lésions de la base du crâne
Parfois chirurgie avec curettage, injection de corticostéroïdes ou, très rarement, radiothérapie (généralement pour une atteinte osseuse unifocale)
Les soins de support généraux, en particulier une hygiène rigoureuse, sont essentiels pour limiter les lésions auriculaires, cutanées et dentaires. Le débridement ou la résection des zones sévèrement touchées du tissu gingival limitent l'atteinte buccale. La dermite séborrhéique du cuir chevelu est améliorée par l'utilisation 2 fois/semaine de shampooing à base de sélénium. Lorsque le shampooing est inefficace, une corticothérapie locale de courte durée sera appliquée en petite quantité sur des zones peu étendues.
La prise en charge d'éventuels handicaps chroniques est nécessaire chez le patient présentant une maladie systémique, avec, en particulier, des troubles orthopédiques et cutanés, qu'ils soient fonctionnels ou esthétiques, des signes de lésions néurologiques, ainsi que des problèmes psychologiques, qui peuvent bénéficier d'un soutien psychosociologique.
Une hormonothérapie de substitution est nécessaire chez nombre de patients pour corriger le diabète insipide ou d'autres conséquences de l'hypopituitarisme.
La chimiothérapie est indiquée en cas d'atteinte multisystémique, d'atteinte multifocale d'un seul système et dans certains sites à risque du SNC, tels que les os du crâne (y compris les os zygomatiques, orbitaires, sphénoïdaux, temporaux et ethmoïdaux, 1, 2). Les lésions à risque du SNC entraînent un risque plus élevé de maladie neurodégénérative. Par conséquent, même lorsque celles-ci se présentent comme des lésions osseuses uniques, un traitement est recommandé (2, 3). Les protocoles de l'Histiocyte Society sont utilisés; les protocoles thérapeutiques varient selon la catégorie de risque.
Les examens d'imagerie sont répétés à 6 et 12 semaines pour évaluer la réponse au traitement. Les patients qui ont une bonne réponse continueront le traitement (4). Les patients qui ont une réponse ou une progression médiocre pendant le traitement doivent recevoir un traitement plus intensif. Des protocoles pour les mauvais répondeurs avec des objectifs de rescue agressive précoce sont à l'étude (5).
La chirurgie locale, l'injection de corticostéroïdes, le curetage ou très rarement, la radiothérapie sont utilisées pour une maladie touchant un seul os. Ces traitements doivent être effectués par des spécialistes expérimentés dans le traitement de l'histiocytose à cellules de Langerhans. Les lésions d'accès facile et de topographie non critique sont l'objet d'un curetage chirurgical. La chirurgie est évitée lorsqu'elle risque d'avoir pour conséquence des dégâts esthétiques et/ou orthopédiques importants avec perte fonctionnelle.
La radiothérapie était parfois utilisée en cas de risque de perte de vision secondaire à une exophtalmie, à une déformation du squelette due à un collapsus vertébral, à une lésion de la moelle épinière ou à des patients souffrant de douleurs sévères. Cependant, avec la chimiothérapie et les médicaments ciblés, cela est rarement nécessaire.
Le patient avec histiocytose à cellules de Langerhans qui évolue malgré le traitement standard, répond habituellement à une chimiothérapie plus agressive. Le patient qui ne répond pas à la chimiothérapie de rattrapage peut bénéficier d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques de basse intensité, d'une chimiothérapie expérimentale ou d'un traitement à base d'immunosuppresseurs ou d'un autre traitement immunomodulateur. Les patients qui ont des mutations BRAFV600E chez lesquels plusieurs lignes thérapeutiques sont en échec peuvent être candidats aux inhibiteurs de BRAF (p. ex., vemurafenib, dabrafenib) seuls ou en association avec un inhibiteur de MEK (p. ex., trametinib) (6), et pour ceux qui ont d'autres mutations ou qui n'ont pas de mutation, on peut envisager un inhibiteur de MAPK (p. ex., trametinib, cobimétinib, 7, 8). L'utilisation réussie de la thérapie ciblée par le dabrafenib et le trametinib comme traitement de première ligne a été rapportée (9), mais des études supplémentaires sur de plus grandes populations de patients sont nécessaires.
Références pour le traitement
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Allen CE, Ladisch S, McClain KL: How I treat Langerhans cell histiocytosis. Blood 126(1):26–35, 2015. doi:10.1182/blood-2014-12-569301
4. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
5. Gulati N, Allen CE: Langerhans cell histiocytosis: Version 2021. Hematol Oncol 39 Suppl 1(Suppl 1):15–23, 2021. doi:10.1002/hon.2857
6. Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, et al: Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv 7(15):3806–3815, 2023. doi:10.1182/bloodadvances.2022008414
7. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
8. Diamond EL, Durham BH, Ulaner GA, et al: Efficacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature 567(7749):521–524, 2019. doi:10.1038/s41586-019-1012-y
9. Cournoyer E, Ferrell J, Sharp S, et al: Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders. Haematologica 109(4):1137–1148, 2024. doi:10.3324/haematol.2023.283295
Pronostic de l'histiocytose à cellules de Langerhans
Généralement, les patients qui ont une maladie d'un système unique (organes à risque unique, multifocal et du système nerveux central) et une maladie multisystémique sans atteinte d'un organe à risque sont considérés à faible risque. Les patients qui ont une maladie multisystémique et l'atteinte d'un organe à risque sont considérés comme présentant un risque élevé. La réponse au traitement s'est avérée être un facteur de risque plus important que l'âge.
Sous traitement, le taux de survie globale des patients qui ont une maladie multisystémique sans risque d'atteinte des organes est de 100%, mais la survie sans événement est d’environ 70% (1). La mort est rare chez les patients dont les organes sont atteints et qui ne répondent pas au traitement initial. Cependant, la récidive de la maladie est plus fréquente chez les patients atteints d'une maladie multisystémique avec atteinte des organes à risque. Une évolution chronique par poussées est parfois observée, en particulier chez l'adulte.
Certaines données suggèrent que les mutations de BRAFV600E sont plus susceptibles d'être présentes en cas de maladie multisystémique à haut risque avec atteinte des organes à risque, et ce avec un risque accru d'échec du traitement et de rechute. (2). Les taux circulants de BRAFV600E reflètent précisément l'activité de la maladie et affectent la réponse au traitement (3, 4). D'autres études sont en cours pour évaluer le BRAFV600E acellulaire circulant en tant que biomarqueur de la maladie et l'incorporation de ces résultats dans la prise de décision thérapeutique.
Références pour le pronostic
1. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
2. Héritier S, Emile JF, Barkaoui MA, et al: BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 34(25):3023–3030, 2016. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508
3. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al: Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178(3):457–467, 2017. doi:10.1111/bjh.14695
4. Wang CJ, Zhu T, Zhao CZ, et al: BRAF-V600E mutations in plasma and peripheral blood mononuclear cells correlate with prognosis of pediatric Langerhans cell histiocytosis treated with first-line therapy. Pediatr Blood Cancer 71(9):e31099, 2024. doi:10.1002/pbc.31099
Points clés
L'histiocytose à cellules de Langerhans consiste en une prolifération de cellules dendritiques myéloïdes qui infiltrent un ou plusieurs organes.
Les manifestations varient énormément selon les organes atteints.
Les lésions osseuses causent des douleurs; les lésions de la base du crâne peuvent affecter la vision, l'audition et les fonctions hypophysaires (qui causent en particulier un diabète insipide).
Le foie, la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse peuvent être affectés, ce qui entraîne un pronostic moins favorable.
Utiliser la chirurgie ou le curetage avec ou sans injection de corticostéroïdes pour les lésions osseuses uniques.
Utiliser une chimiothérapie en cas d'atteinte multiviscérale, multifocale et du crâne.
Les mutations qui peuvent être identifiées par le séquençage de nouvelle génération sont utiles pour le diagnostic, le pronostic et le traitement par thérapie ciblée.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board: PDQ Langerhans Cell Histiocytosis Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated June 14, 2024. Available at: https://www.cancer.gov/types/langerhans/hp/langerhans-treatment-pdq. [PMID: 26389240].
