L'angio-œdème/œdème de Quincke héréditaire et l'angio-œdème acquis dû à un déficit acquis en inhibiteur de C1 sont provoqués par une carence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur du complément 1 (C1), une protéine impliquée dans la régulation des voies d'activation du complément classique et de la lectine, et de la kinine, de la coagulation et des voies fibrinolytiques. Le principal symptôme est un gonflement, souvent du visage, de la bouche et des voies respiratoires supérieures, qui peut être sévère; sans prurit et urticaire. Le diagnostic repose sur les dosages des compléments. L'inhibiteur de C1 est utilisé pour traiter les crises aiguës. La prophylaxie est basée sur les androgènes atténués, qui augmentent les taux de l'inhibiteur de C1.
(Voir aussi Revue générale des troubles allergiques et atopiques, Angio-œdème et US HAEA [Hereditary Angioedema Association] Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema [2020].)
Un déficit ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de C1 affecte non seulement l'activation du complément mais aussi induit des taux accrus de bradykinine parce que l'inhibiteur de C1 inhibe la kallikréine activée (nécessaire pour la production de la bradykinine) dans la voie du système des kinines (1).
Voies d'activation du complément
Les voies classiques, alternatives et celle qui dépend des lectines convergent vers une voie commune finale lorsque la convertase C3 (C3 con) clive C3 en C3a et C3b. Ac = anticorps; Ag = antigène; C1-INH =inhibiteur de C1; MAC = complexe d'attaque de la membrane (membrane attack complex); MASP = MBL-associated serine protease; MBL = mannose-binding lectines. Le surlignage indique l'activation. |
Angio-œdème héréditaire
L'angio-œdème (œdème de Quincke) héréditaire comprend 3 types:
Type 1 (80 à 85%): caractérisé par un déficit en inhibiteur de C1
Type 2 (15 à 20%): caractérisé par un dysfonctionnement de l'inhibiteur de C1
Type 3 (rare): caractérisé par une fonction et des taux normaux de l'inhibiteur de C1
Le type 1 et le type 2 impliquent des mutations du gène codant pour l'inhibiteur de C1. La transmission héréditaire du type 1 est autosomique dominante. Le tableau clinique apparaît généralement pendant l'enfance ou l'adolescence; 75% des patients de type 1 auront un épisode avant l'âge de 15 ans (1).
Le type 2 résulte d'un inhibiteur C1 dysfonctionnel. L'hérédité est autosomique dominante bien que des mutations de novo se produisent dans environ 25% des cas (1).
Le type 3 est rare. Il est caractérisé par un inhibiteur de C1 normal et est parfois dû à des mutations génétiques qui entraînent des formes anormales du facteur XII, du plasminogène, de l'angiopoïétine 1 ou du kininogène. Le type 3 est plus fréquent chez la femme.
Déficit acquis en inhibiteur de C1
Un déficit en inhibiteur de C1 peut être acquis lorsque
Le complément est consommé dans les troubles néoplasiques (p. ex., lymphome à cellules B, adénocarcinome) ou dans les troubles à complexes immuns.
Un auto-anticorps inhibiteur de C1 est produit dans la gammapathie monoclonale.
Rarement, un auto-anticorps contre l'inhibiteur de C1 est produit dans les troubles auto-immuns (p. ex., dans le lupus érythémateux disséminé, ou la dermatomyosite).
La présentation clinique a lieu habituellement à un âge plus avancé, lorsque les patients ont un trouble associé.
Déclencheurs
Dans toutes les formes d'angio-œdème (œdème de Quincke) héréditaire et acquis, les accès peuvent être déclenchés par
Traumatisme léger (p. ex., travaux dentaires, perçage de la langue)
Maladie virale
Exposition au froid
Grossesse
Médicaments contenant des œstrogènes et tamoxifène
Ingestion de certains aliments
L'angio-œdème/œdème de Quincke peut être aggravé par le stress émotionnel.
Références générales
1. Miyata T, Horiuchi T. Biochemistry, molecular genetics, and clinical aspects of hereditary angioedema with and without C1 inhibitor deficiency. Allergol Int 2023;72(3):375-384. doi:10.1016/j.alit.2023.04.004
Symptomatologie du déficit en inhibiteur de C1 héréditaire et acquis.
La symptomatologie d'angio-œdème héréditaire et acquis est semblable à celle des autres formes d'angio-œdème (œdème de Quincke) à médiation par la bradykinine, avec un œdème asymétrique et légèrement douloureux qui implique souvent le visage, les lèvres et/ou la langue. Un gonflement peut également se produire sur le dos des mains ou des pieds ou sur les parties génitales.
Le tube digestif est souvent impliqué, avec des manifestations variables qui suggèrent une obstruction intestinale, dont des nausées, des vomissements, des coliques et de l'inconfort.
Le prurit, l'urticaire et le bronchospasme ne se produisent pas, mais un œdème laryngé peut être présent, provoquant un stridor (et parfois la mort).
By permission of the publisher. De Joe E, Soter N. Dans Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
L'œdème se résorbe en environ 1 à 3 jours suivant l'apparition. Dans l'angio-œdème (œdème de Quincke) héréditaire, les symptômes disparaissent à mesure que les composants du complément sont consommés.
Diagnostic du déficit en inhibiteur de C1 héréditaire et acquis.
Dosage pondéral du complément
Si l'angio-œdème/œdème de Quincke n'est pas accompagné d'urticaire et récidive sans cause évidente ou est déclenché par un traumatisme local, il convient de suspecter un déficit héréditaire ou acquis en inhibiteur de C1.
Les taux de C4, d'inhibiteur de C1, et de C1q (un composant de C1) sont mesurés. L'angio-œdème/œdème de Quincke héréditaire (types 1 et 2) ou le déficit en inhibiteur de C1 acquis est confirmé par
Taux bas de C4, même entre les épisodes
Taux bas ou basse fonction de l'inhibiteur de C1
Les autres signes sont les suivants
Déficit héréditaire en inhibiteur de C1 de type 1: taux bas de la protéine inhibitrice de C1, diminution de la fonction de l'inhibiteur de C1 et taux normaux de C1q
Déficit héréditaire en inhibiteur de C1 de type 2: taux de protéines normales ou augmentées de l'inhibiteur de C1, diminution de la fonction de l'inhibiteur de C1 et taux normaux de C1q
Déficit acquis en inhibiteur de C1: taux de C1q bas
Déficit héréditaire en inhibiteur de C1 de type 3: taux normal d'inhibiteur de C1, fonction de l'inhibiteur de C1 et taux de C1q
Tous les parents au premier degré d'un patient qui a un déficit héréditaire en inhibiteur de C1 confirmé doivent être dépistés, qu'ils aient ou non des symptômes. Le dépistage doit comprendre les taux d'inhibiteur de C1 et les taux de C4 (1).
Référence pour le diagnostic
1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034
Traitement du déficit en inhibiteur de C1 héréditaire et acquis.
Dans les attaques aiguës, inhibiteur de C1, ecallantide, icatibant
Dans le cas des crises aiguës, les traitements suivants sont envisagés en première intention:
Inhibiteur de C1 humain purifié dérivé du plasma
Inhibiteur recombinant de C1 obtenu à partir du lait de lapins transgéniques
Inhibiteur de C1 obtenu à partir de plasma humain
L'écallantide (une protéine recombinante qui agit comme un inhibiteur réversible de la kallikréine)
L'icatibant (un décapeptide synthétique qui agit comme un antagoniste compétitif réversible du récepteur de la bradykinine de type 2)
L'inhibiteur recombinant de C1 a une activité inhibitrice de la protéase similaire mais une demi-vie plus courte que l'inhibiteur de C1 dérivé du plasma (1).
Si aucun de ces médicaments n'est disponible, du plasma frais congelé ou, dans l'Union Européenne, l'acide tranexamique, a été utilisé.
Si les voies respiratoires sont touchées, la sécurisation des voies respiratoires est la plus haute priorité. L'adrénaline peut apporter un bénéfice transitoire dans le cas de crises sévères lorsque les voies respiratoires sont atteintes. Cependant, l'avantage peut ne pas être suffisant ou être temporaire; puis une intubation endotrachéale peut être nécessaire. Les corticostéroïdes et les antihistaminiques ne sont pas efficaces.
Les antalgiques, les antiémétiques et une compensation des pertes liquidiennes peuvent soulager les symptômes.
Le traitement des patients présentant un déficit héréditaire en inhibiteur de C1 se concentre sur 4 principes fondamentaux (2):
Disponibilité d'un traitement aigu efficace à la demande pour tous les patients
Traitement précoce pour éviter la progression de l'attaque
Traitement des crises quel que soit le site de gonflement
Incorporation d'une prophylaxie à long terme basée sur une prise de décision hautement individualisée reflétant un partenariat médecin-patient
Sur la base de ces principes, tous les patients qui ont un angio-œdème/œdème de Quincke héréditaire confirmé doivent avoir accès à au moins 2 doses standard d'un médicament à la demande pour le traitement des crises aiguës (2).
Pièges à éviter
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Références pour le traitement
1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44
2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046
Prévention du déficit en inhibiteur de C1 héréditaire et acquis.
Prophylaxie à long terme
Les médicaments utilisés pour la prophylaxie à long terme des épisodes de déficit héréditaire en inhibiteur de C1 comprennent
Inhibiteur de C1 dérivé du plasma (humain)
Lanadelumab
Berotralstat
Androgènes atténués
Antifibrinolytiques (p. ex., acide tranexamique)
L'inhibiteur de C1 dérivé du plasma peut être administré en perfusions IV régulières ou en injections sous-cutanées en prophylaxie à long terme. Les patients peuvent apprendre à s'auto-administrer. L'inhibiteur de C1 dérivé du plasma est disponible pour la prévention à long terme de l'angio-œdème/œdème de Quincke héréditaire aux États-Unis, mais l'inhibiteur recombinant de la C1 estérase ne l'est pas.
Le lanadelumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie à la kallikréine plasmatique et bloque son activité.
Le bérotralstat est une petite molécule synthétique développée pour inhiber la kallikréine plasmatique.
Les androgènes atténués (p. ex., stanozolol, danazol) sont utilisés pour stimuler la synthèse hépatique de l'inhibiteur de C1. Ce traitement peut se révéler moins efficace dans la forme d'angio-œdème/œdème de Quincke acquise.
Les antifibrinolytiques (p. ex., acide tranéxamique) ont été utilisés comme médicaments de seconde ligne pour la prophylaxie à long terme chez les enfants et les femmes enceintes.
Prophylaxie à court terme
Une prophylaxie à court terme du déficit de C1 héréditaire est indiquée avant les procédures à haut risque (p. ex., les procédures dentaires ou respiratoires) si l'inhibiteur de C1 n'est pas disponible pour traiter une crise aiguë. Généralement, on administre aux patients des androgènes atténués (p. ex., danazol, stanozolol) 5 jours avant la procédure et jusqu'à 2 jours après cette dernière. Si un inhibiteur de C1 (dérivé du plasma ou recombinant) est disponible, certains experts préconisent de l'administrer 1 heure avant les procédures à haut risque plutôt que des androgènes atténués en prophylaxie à court terme. Les produits plasmatiques (p. ex., 2 unités de plasma frais congelé) avant les procédures sont également une option (1).
Référence pour la prévention
1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.
Points clés
Le début se situe habituellement pendant enfance ou l'adolescence pour l'angio-œdème/œdème de Quincke héréditaire ou à l'âge adulte plus tardif pour l'angio-œdème acquis, souvent chez des patients qui ont une maladie néoplasique ou auto-immune.
Un léger traumatisme, une maladie virale, une exposition au froid, la grossesse, ou l'ingestion de certains aliments peuvent déclencher des crises; un stress émotionnel peut les aggraver.
Mesurer les taux de complément; des taux de C4 bas et une diminution de la fonction de l'inhibiteur de C1 indiquent un angio-œdème (œdème de Quincke) héréditaire ou un déficit acquis en inhibiteur de C1.
Pour les crises aiguës, utiliser un inhibiteur de C1 humain purifié, un inhibiteur recombinant de C1, l'ecallantide ou l'icatibant et pour soulager les symptômes, utiliser des analgésiques, des antiémétiques et des liquides; les antihistaminiques et les corticostéroïdes sont inefficaces.
Pour une prophylaxie à long terme, utiliser des perfusions régulières d'inhibiteur de C1 dérivé du plasma, de lanadelumab ou de berotralstat.
Pour une prophylaxie à court terme (p. ex., avant les procédures dentaires ou sur les voies respiratoires), envisager l'inhibiteur de C1, des androgènes atténués (p. ex., le stanozolol, le danazol) ou des produits plasmatiques tels que le plasma frais congelé.
