La pharmacocinétique correspond aux processus d'absorption des médicaments, de distribution, de métabolisme et d'élimination. Il existe d'importantes variations pharmacocinétiques liées à l'âge.
Absorption
L'absorption digestive est affectée par
Sécrétion acide gastrique
Formation de sels biliaires
Temps de vidange gastrique
Motilité intestinale
Longueur du côlon et l'efficacité de la surface d'absorption
Flore microbienne
Maladie
Tous ces facteurs varient avec l'âge (1).
La réduction de la sécrétion acide gastrique augmente la biodisponibilité des médicaments acidophiles (p. ex., la pénicilline) et diminue la biodisponibilité des médicaments de faible acidité (p. ex., le phénobarbital).
La réduction de la formation de sels biliaires diminue la biodisponibilité des médicaments lipophiles (p. ex., diazépam).
La diminution de la vidange gastrique et de la motilité intestinale augmente le temps nécessaire pour atteindre les concentrations thérapeutiques lorsque des médicaments par voie parentérale sont administrés au nourrisson de < 3 mois. La présence d'enzymes métabolisant les médicaments dans les intestins des jeunes nourrissons est une autre cause de diminution de l'absorption. Les nourrissons atteints d'atrésie congénitale du côlon ou ayant subi une chirurgie de l'intestin chirurgicale ou qui ont des sondes d'alimentation jéjunale peuvent avoir des défauts spécifiques d'absorption suivant la longueur d'intestin perdue ou exclue et l'emplacement du segment opéré. La façon dont le type d'aliments consommés peut modifier la vidange gastrique doit également être envisagée (p. ex., solide versus liquide).
Les altérations de la flore intestinale qui facilitent le métabolisme peuvent également affecter l'absorption par l'intestin.
Les médicaments injectés sont souvent absorbés de façon erratique du fait de
La variabilité de leurs caractéristiques chimiques
Des différences d'absorption en fonction du site d'injection (IM ou sous-cutané)
La variabilité de la masse musculaire chez l'enfant
La maladie (p. ex., état de la circulation compromise)
La variabilité de la profondeur d'injection (trop profonde ou trop peu profonde)
Les injections IM sont généralement évitées chez l'enfant du fait de la douleur et de la possibilité d'une lésion tissulaire, mais, si nécessaires, les médicaments hydrosolubles sont plus adaptés car ils ne précipitent pas au point d'injection.
L'absorption transcutanée peut être amplifiée chez le nouveau-né et le jeune nourrisson car la couche cornée est mince et parce que le rapport entre la surface corporelle et le poids est beaucoup plus marqué que chez l'enfant plus âgé et l'adulte. Les lésions cutanées (p. ex., excoriations, eczéma, brûlures) augmentent l'absorption chez l'enfant à tout âge.
L'administration rectale de médicaments n'est généralement indiquée que pour les urgences lorsqu'une voie IV n'est pas disponible (p. ex., utilisation de diazépam par voie rectale dans l'état de mal épileptique). Le site de mise en place du médicament dans la cavité rectale peut influencer son absorption du fait de différences dans les systèmes de drainage veineux. Les jeunes enfants peuvent également expulser le médicament avant qu'une absorption significative ait eu lieu.
L'absorption des médicaments inhalées par le poumon (p. ex., bêta-agonistes pour l'asthme, surfactant pulmonaire dans le syndrome de détresse respiratoire) peut varier moins du fait des paramètres physiologiques que de la fiabilité du dispositif d'administration et de la technique du patient ou du soignant.
Référence pour l'absorption
1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284
Distribution
Le volume de distribution des médicaments change chez l'enfant avec l'âge. Le volume de distribution des médicaments chez l'enfant évolue avec l'âge du fait de modifications dans la composition corporelle (en particulier de l'espace extracellulaire et de l'eau totale) et de la fixation aux protéines plasmatiques.
Des doses plus importantes de médicaments hydrosolubles (par kg de poids corporel) sont nécessaires chez le jeune enfant du fait d'un pourcentage plus élevé de son poids corporel en eau (voir figure Modifications de la composition du corps au cours de la croissance et du vieillissement). À l'inverse, des doses plus faibles sont nécessaires afin d'éviter une intoxication au fur et à mesure que l'enfant grandit du fait de la diminution du pourcentage d'eau dans la masse corporelle. En outre, il a été montré que les enfants souffrant d'obésité ont des pourcentages significativement plus élevés d'eau corporelle totale, de volume corporel, de masse maigre et de masse grasse par rapport aux enfants non obèses (1).
Modifications de la composition du corps au cours de la croissance et du vieillissement
Adapté d'après Puig M: Body composition and growth. In Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996. |
Beaucoup de médicaments se lient à des protéines, principalement l'albumine, la glycoprotéine acide alpha1 et les lipoprotéines; les protéines de liaison limitent la distribution de médicament libre dans tout le corps. Les concentrations d'albumine et de protéines totales sont plus faibles chez le nouveau-né mais se rapprochent du taux adulte vers 10 à 12 mois. La diminution de la fixation protéique chez le nouveau-né est également due à des différences qualitatives des protéines de liaison et à la liaison d'autres molécules telles que la bilirubine et les acides gras libres, qui circulent en plus grandes concentrations chez le nouveau-né et le nourrisson. Le résultat net peut être une augmentation des concentrations de forme libre du médicament, une plus grande disponibilité du médicament au niveau des sites de récepteurs, ainsi que la présence conjointe d'effets pharmacologiques avec une fréquence plus élevée des effets indésirables, ce à des concentrations inférieures de médicament.
Référence pour la distribution
1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054
Métabolisme et élimination
Le métabolisme et l'élimination des médicaments varient avec l'âge et dépendent du substrat ou du médicament, mais la plupart des médicaments et notamment la phénylhydantoïne, les barbituriques, les antalgiques et les digitaliques, ont des demi-vies plasmatiques 2 à 3 fois plus longues chez le nouveau-né que chez l'adulte.
Le système enzymatique du cytochrome P-450 (CYP450) de l'intestin grêle et du foie est le système le plus important connu dans la métabolisation des médicaments. CYP-450 inactive les enzymes des médicaments par
Oxydation, réduction et hydrolyse (phase I de la métabolisation)
Hydroxylation et conjugaison (phase II du métabolisme)
L'activité de métabolisme de phase I, réduite chez le nouveau-né, augmente progressivement pendant les 6 premiers mois de vie, dépasse le taux de l'adulte pendant les premières années pour certains médicaments, ralentit pendant l'adolescence et atteint habituellement le taux adulte en fin de puberté. Cependant, des taux adultes de métabolisme peuvent être atteints pour certains médicaments (p. ex., barbituriques, phénylhydantoïne) 2 à 4 semaines après la naissance. L'activité du CYP-450 peut également être induite (réduisant les concentrations de médicament et leurs effets) ou inhibée (augmentant les concentrations et les effets) par des médicaments administrés conjointement. Ces interactions médicamenteuses peuvent induire une intoxication médicamenteuse lorsque l'activité de CYP-450 est inhibée ou un taux insuffisant du médicament lorsque l'activité de CYP-450 est induite. Le régime alimentaire peut également affecter le développement de l'activité du CYP-450 chez l'enfant (1). Les reins, les poumons et la peau jouent également un rôle dans la métabolisation de certains médicaments, ainsi que le font les enzymes intestinales du métabolisme des médicaments chez le nouveau-né.
La phase II du métabolisme varie considérablement avec le substrat. La maturation des enzymes responsables de la conjugaison de la bilirubine et du paracétamol est retardée; les enzymes responsables de la conjugaison de la morphine sont à pleine maturité, même chez les prématurés.
Les métabolites des médicaments sont éliminés en premier lieu par la bile ou les reins. L'élimination rénale dépend des paramètres suivants
Liaison aux protéines plasmatiques
Débit sanguin rénal
Taux de filtration glomérulaire
Sécrétion tubulaire
Tous ces facteurs sont modifiés au cours des 2 premières années de la vie. Le flux plasmatique rénal est faible à la naissance (12 mL/min) et atteint le taux adulte de 140 mL/min vers l'âge de 1 an. De même, le taux de filtration glomérulaire est de 2 à 4 mL/min à la naissance, augmente à 8 à 20 mL/min vers 2 à 3 jours et atteint le taux adulte de 120 mL/min à 3 à 5 mois.
Référence pour le métabolisme et l'élimination
1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00
Dose des médicaments
Du fait des facteurs énumérés ci-dessus, le dosage des médicaments chez l'enfant de < 12 ans varie fréquemment en fonction de l'âge et/ou du poids corporel. Cette approche est pratique mais n'est pas idéale. Même dans une population d'âge et de poids similaires, les besoins en médicaments peuvent varier du fait de différences dans la maturation de l'absorption, du métabolisme et de l'élimination. Ainsi, lorsque cela est possible, l'ajustement des doses doit être basé sur la concentration plasmatique du médicament (cependant, la concentration plasmatique du médicament peut ne pas refléter la concentration du médicament dans l'organe cible). Malheureusement, ce n'est pas possible pour la plupart des médicaments. Cependant, aux États-Unis, en raison du Best Pharmaceuticals for Children Act de 2001 et du Pediatric Research Equity Act de 2003 (tous deux rendus permanents en 2012 [1]), des informations plus complètes sur la posologie pédiatrique, la pharmacocinétique et la sécurité sont disponibles pour plus de 900 médicaments utilisables chez l'enfant (voir aussi U.S. Food and Drug Administration [FDA] 2020 status report).
La modélisation pharmacocinétique sur une base physiologique est une technique mathématique qui utilise les principes connus de biochimie et de physiologie pour prédire comment un médicament sera absorbé, distribué, métabolisé et excrété. Les résultats de cette modélisation peuvent aider à décider si, quand et comment effectuer un essai clinique et peuvent améliorer la sécurité et l'efficacité des essais cliniques pédiatriques.
Médicament référence pour le dosage
1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019. doi: 10.1056/NEJMhle1901265
Plus d'information
La source d'information suivante en anglais peut être utile. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.
U.S. Food and Drug Administration (FDA): Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act status report (2020)
