Intoxication et sevrage des opiacés

La tolérance aux opiacés se développe rapidement, avec exigence de dose croissante. La tolérance aux effets indésirables des opiacés apparaît fréquemment de manière inégale d'un patient à l'autre. Les consommateurs d'héroïne, p. ex., peuvent devenir relativement tolérants aux effets euphoriques et dépressifs respiratoires de la drogue, mais continuent d'avoir des pupilles en myosis et une constipation.

Un syndrome de sevrage des opiacés mineur peut survenir même après quelques jours. La gravité du syndrome est proportionnelle aux doses d'opiacés consommés et à la durée de la dépendance.

Les effets à long terme des opiacés sont minimes; même une prise de méthadone pendant des décennies semble être bien tolérée physiologiquement, bien que certains consommateurs d'opiacés à long terme aient une constipation chronique, une transpiration excessive, des œdèmes périphériques, une somnolence et une diminution de la libido. Cependant, de nombreux utilisateurs à long terme qui s'injectent des opiacés ont des effets indésirables liés aux contaminants (p. ex., talc) et les adultérants (p. ex., médicaments stimulants en vente libre) et des lésions cardiaques, pulmonaires, hépatiques dues à des infections telles que l'infection par le VIH et l'hépatite B ou C, qui sont disséminées par le partage d'aiguilles et des techniques d'injection non stériles (voir Consommation de drogues par injection).

L'utilisation d'opiacés pendant la grossesse peut entraîner une dépendance aux opiacés chez le fœtus.

L'intoxication opiacée aiguë est caractérisée par une euphorie et une somnolence. Les effets dus à la dégranulation des mastocytes (p. ex., rougeurs, prurit) sont fréquents, en particulier avec la morphine. Les effets gastro-intestinaux comprennent nausées, vomissements, diminution des bruits intestinaux et constipation.

Le principal effet toxique est une diminution de la fréquence respiratoire et de l'amplitude des mouvements respiratoires, qui peut évoluer vers des apnées. D'autres complications (p. ex., un œdème pulmonaire, qui se développe habituellement en quelques minutes ou quelques heures après une overdose d'opiacés) et la mort sont consécutives surtout à l'hypoxie. Les pupilles sont myotiques. Le syndrome confusionnel, hypotension, bradycardie, baisse de la température du corps et rétention urinaire peuvent être également observées.

La normépéridine, un métabolite de la mépéridine, s'accumule en cas d'utilisation répétée (y compris thérapeutique); elle stimule le système nerveux central et peut provoquer des crises d'épilepsie.

Un syndrome sérotoninergique survient parfois lors de la prise de fentanyl, mépéridine, tramadol, méthadone, codéine ou d'oxycodone associée à d'autres médicaments qui ont des effets sérotoninergiques (p. ex., inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la monoamine-oxydase). Le syndrome sérotoninergique est constitué de l'un ou plusieurs des signes suivants:

• Hypertonie

• Tremblements et hyperréflexie

• Clonus spontané, inductible ou oculaire

• Sueurs et instabilité végétative

• Agitation

• Température > 38° C plus clonus oculaire ou inductible

Bien que rare chez les utilisateurs d'héroïne par inhalation, une leucoencéphalopathie spongiforme a été rapportée. Les symptômes dépendent du moment de la présentation et peuvent consister en une agitation motrice, une apathie, une ataxie ou une paralysie. Les symptômes peuvent disparaître ou évoluer vers une dysrégulation autonome et la mort.

Le syndrome de sevrage des opiacés comprend habituellement la symptomatologie de l'hyperactivité du système nerveux central. Le début et la durée du syndrome dépendent du médicament spécifique et de sa demi-vie. Les signes peuvent apparaître 4 heures après la dernière dose d'héroïne, atteindre un pic dans les 48 à 72 heures et revenir à la normale après une semaine. L'anxiété et le besoin de la drogue sont suivis par l'augmentation de la fréquence respiratoire au repos (> 16/min), et s'accompagnent généralement d'une transpiration, de bâillements, de larmoiement, de rhinorrhée, de mydriase et de crampes à l'estomac. Plus tard, une horripilation (une chair de poule), des tremblements, musculaires, des secousses musculaires, une tachycardie, une HTA, de la fièvre et frissons, une anorexie, des nausées, des vomissements et une diarrhée peuvent apparaître.

Le sevrage des opiacés ne provoque pas de fièvre, de convulsions ou d'altération de l'état mental. Bien qu'il puisse être douloureusement symptomatique, le sevrage des opiacés n'est pas mortel.

Le syndrome de sevrage se développe plus lentement chez les utilisateurs de méthadone (qui a une longue demi-vie) apparaît plus lentement et est moins grave que pour l'héroïne, bien que le patient puisse le ressentir comme plus désagréable. Même après la fin du syndrome de sevrage, une léthargie, une sensation de malaise, une anxiété et des troubles du sommeil peuvent persister jusqu'à plusieurs mois. Le besoin irrésistible de drogue peut persister pendant des années.

Les traitements visant à maintenir la respiration et à assister la respiration sont la priorité des priorités.

• Naloxone 0,4 mg à 2 mg IV

• Parfois, intubation endotrachéale

Les patients qui présentent une respiration spontanée peuvent être traités par un antagoniste des opiacés, généralement la naloxone 0,4 mg à 2 mg IV (chez l'enfant de < 20 kg, 0,1 mg/kg); la naloxone n'a pas d'activité agoniste et a une très courte demi-vie (voir tableau Symptomatologie et traitement de toxiques spécifiques). La naloxone améliore rapidement les troubles de la conscience et l'apnée dus à un opiacé chez la plupart des patients. Si l'accès IV n'est pas disponible immédiatement, l'administration IM, en sous-cutané ou intranasale est également efficace. Une 2e ou 3e dose peuvent être administrées en l'absence de réponse dans les 2 min. Un surdosage massif en opiacés et une intoxication par des opiacés synthétiques tels que les dérivés du fentanyl peuvent nécessiter des doses plus élevées de naloxone.

Certains patients étant agités, délirants et agressifs lorsqu'ils redeviennent conscients et parce que la naloxone déclenche un syndrome de sevrage, des restrictions physiques légères peuvent être indiquées si ces symptômes se produisent et doivent être appliquées avant l'administration de naloxone. Pour améliorer le sevrage à long terme des utilisateurs, certains experts suggèrent le titrage de très faibles doses de naloxone (0,1 mg) lorsque la situation clinique ne requiert pas une inhibition totale en urgence de l'effet des opiacés.

Les patients apnéiques peuvent initialement être traités par 2 mg de naloxone IV si elle peut être administrée sans retard; noter que la dose est plus élevée que pour les patients qui ne sont que somnolents. Dans certaines régions des États-Unis et dans certains pays, la naloxone est disponible sans ordonnance afin que les patients apnéiques puissent être sauvés par les amis ou la famille. Lorsque la naloxone est disponible et administrée rapidement, l'intubation endotrachéale est rarement nécessaire.

Les patients doivent être surveillés pendant plusieurs heures après avoir repris une respiration spontanée. La durée d'action de la naloxone étant inférieure à celle de certains opiacés, la dépression respiratoire peut réapparaître quelques heures après un surdosage de méthadone ou d'oxycodone à libération prolongée ou de comprimés de morphine. Ainsi, la durée d'observation doit varier en fonction de la demi-vie de l'opiacé concerné. En règle générale, les patients qui ont pris des opiacés à action prolongée doivent être hospitalisés pour mise en observation; les patients qui ont pris des opiacés à courte durée d'action peuvent sortir au bout de plusieurs heures.

Si la dépression respiratoire réapparaît, la naloxone doit être réadministrée à une dose appropriée. Le protocole posologique optimal n'est pas défini. De nombreux médecins utilisent des doses bolus répétées de la dose qui s'est avérée efficace au départ. D'autres utilisent une perfusion continue de naloxone; ils commencent généralement avec environ deux tiers de la dose initialement efficace par heure. En théorie, la perfusion continue doit permettre à la dose d'être titrée pour maintenir la fréquence respiratoire sans déclencher le sevrage; cependant, dans la pratique, cela peut être difficile à faire et la vie du patient dépend de la sécurité de la perfusion IV; la dépression respiratoire va rapidement récidiver si la perfusion est interrompue (p. ex., par le patient qui tire la ligne IV). Les deux protocoles nécessitent une surveillance étroite, typiquement dans une unité de soins intensifs.

Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce qu'aucune activité pharmacologique de la naloxone ne subsiste et qu'ils n'aient plus de symptômes liés aux opiacés. La demi-vie sérique de la naloxone est d'environ 1 heure, de telle sorte qu'une période d'observation de 2 à 3 heures après l'utilisation de naloxone doit clarifier la réponse au traitement. La demi-vie de l'héroïne IV est relativement courte et la récidive de la dépression respiratoire après l'inversion par la naloxone de l'héroïne IV est rare.

L'œdème aigu pulmonaire est traité par supplémentation en oxygène et souvent les modalités non invasives ou invasives d'assistance respiratoire (p. ex., ventilation à deux niveaux de pression expiratoire positive [BiPAP], intubation endotrachéale).

Le traitement peut impliquer plusieurs stratégies:

• Pas de traitement (" arrêt brutal ")

• Substitution par la buprénorphine ou la méthadone

• Clonidine pour améliorer les symptômes

• Soutien à long terme et éventuellement naltrexone

Le syndrome de sevrage des opiacés est autolimité et, bien que très désagréable, ne menace pas le pronostic vital. Les effets mineurs métaboliques et physiques du sevrage peuvent persister jusque pendant 6 mois. Le sevrage est généralement géré dans un cadre ambulatoire, sauf si une hospitalisation est nécessaire, selon l'état des patients, pour des problèmes concomitants de santé physique ou mentale.

Les options de prise en charge du sevrage sont de laisser se faire le processus sans intervenir (" sevrage brutal ") après la dernière dose d'opiacés du patient et d'administrer un autre opiacé (de substitution) qui pourra être diminué selon un calendrier établi.

Le traitement assisté par des médicaments par la buprénorphine et la naloxone est devenu le traitement de choix.

La buprénorphine, un agoniste opiacé partiel, généralement administré en sublingual, a été efficace en sublingual dans le traitement du sevrage. La naloxone est rajoutée à la buprénorphine pour réduire le potentiel d'abus. Pris par voie sublinguale, les effets de la buprénorphine (agoniste des opiacés) prédominent, réduisant les symptômes de sevrage. Si écrasé et injecté, les effets de la naloxone prédominent, ce qui augmente les symptômes de sevrage. La 1ère dose de buprénorphine est administrée par voie sublinguale lorsque les premiers signes de sevrage apparaissent. La dose nécessaire pour contrôler efficacement les symptômes graves est titrée le plus rapidement possible; des doses par voie sublinguale de 8 à 16 mg/jour sont généralement utilisées. La buprénorphine est alors diminuée sur plusieurs semaines.

La Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) fournit des informations sur la buprénorphine et la formation nécessaire pour bénéficier d'une dérogation pour prescrire le médicament, ainsi que des protocoles d'utilisation de la buprénorphine en vue d'un traitement de désintoxication ou d'entretien (elles sont disponibles au téléchargement).

La méthadone n'est fournie que par des programmes de traitement des opiacés certifiés par la SAMHSA et dans des établissements de soins aigus dans des circonstances limitées. La méthadone est administrée par voie orale à la posologie minimale permettant d'éviter l'apparition des signes les plus sévères, mais pas nécessairement tous les symptômes. La posologie initiale typique est de 10 à 30 mg. Le titrage doit être individualisé. La dose ne doit pas être augmentée de plus de 10 mg tous les 5 jours. Une fois le sevrage initial stabilisé, la dose quotidienne habituelle est de 60 à 120 mg/jour.

Des échelles de symptômes sont disponibles pour estimer la dose appropriée. Des posologies plus élevées ne doivent être administrées qu'en fonction de l'observation de preuves de sevrage. Après que la dose appropriée ait été déterminée, elle doit être réduite progressivement par 10 à 20% chaque jour sauf si la décision est prise de continuer le médicament à une dose stable (dose d'entretien de méthadone). Lors de la diminution du médicament, les patients deviennent souvent anxieux et demandent plus de traitement.

Le sevrage de la méthadone des sujets qui ont un trouble d'utilisation des opiacés traités par la méthadone peut être particulièrement difficile car les doses de méthadone peuvent aller jusqu'à 100 mg/jour; chez ces patients, la dose doit être progressivement diminuée à 60 mg 1 fois/jour sur plusieurs semaines avant de pouvoir espérer une désintoxication définitive.

La méthadone a été associée à un allongement du QTc et à des arythmies graves, y compris des torsades de pointes (voir aussi Syndrome du QT long et torsades de pointes). Elle doit donc être utilisée très prudemment avec un bilan et un suivi des patients appropriés au début du traitement et pendant la période de titration de la dose.

La clonidine, médicament adrénergique d'action centrale, inhibe la symptomatologie végétative du sevrage des opiacés. Une posologie initiale de 0,1 mg par voie orale toutes les 4 à 6 heures et peut être augmentée à 0,2 mg par voie orale toutes les 4 à 6 heures selon la tolérance. La clonidine peut favoriser l'hypotension et la somnolence et son arrêt peut déclencher agitation, insomnie, irritabilité, tachycardie et céphalées.

Des protocoles rapides et ultrarapides de prise en charge du sevrage et de la désintoxication ont été évalués. Dans les protocoles rapides, des associations de naloxone, nalméfène et naltrexone sont utilisées pour induire le sevrage et la clonidine et divers médicaments adjuvants utilisés pour supprimer les symptômes de sevrage. Certains protocoles rapides utilisent la buprénorphine pour supprimer les symptômes de sevrage aux opiacés. Les protocoles ultrarapides peuvent utiliser des grands bolus de naloxone et de diurétiques pour améliorer l'excrétion des opiacés alors que les patients sont sous anesthésie générale; ces protocoles ultrarapides ne sont pas recommandés parce qu'ils présentent un risque élevé de complications et aucun bénéfice supplémentaire réel.

Les médecins doivent comprendre que la désintoxication n'est pas un traitement en soi. Ce n'est que la première étape et elle doit être suivie par un programme de traitement continu, qui peut comprendre divers conseils et des éventuellement des antagonistes non opiacés (p. ex., naltrexone).