La protoporphyrie érythropoïétique est due à un déficit héréditaire de l'activité de l'enzyme ferrochélatase. La protoporphyrie liée à l'X (XLPP) est due à une augmentation héréditaire de l'activité de l'acide delta-aminolévulinique synthétase-2. Les enzymes causes à la fois de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X se situent dans la voie de biosynthèse de l'hème (voir tableau Substrats et enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème). La protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X sont presque identiques sur le plan clinique. Elles se manifestent généralement au cours de la petite enfance sous la forme de douleurs cutanées à type de brûlures ou par un prurit même après une courte exposition au soleil. Les calculs biliaires sont plus fréquents avec l’âge, et une affection hépatique chronique survient dans environ 10% des cas. Le diagnostic repose sur les symptômes et sur l'augmentation des taux de protoporphyrine dans les globules rouges et le plasma. La prévention consiste à éviter les déclencheurs (p. ex., la lumière du soleil, l'alcool, le jeûne). Les traitements disponibles peuvent diminuer la photosensibilité. Les symptômes cutanés aigus peuvent être traités par des bains froids ou des serviettes humides, des antalgiques et des corticostéroïdes topiques et/ou oraux, bien que les preuves objectives du bénéfice soient faibles. Les patients souffrant d'insuffisance hépatique peuvent devoir être transplantés, mais la transplantation hépatique est non curative parce que la principale source de production de protoporphyrine en excès est la moelle osseuse. La greffe de moelle osseuse est curative, mais à haut risque et elle est rarement indiquée.
(Voir aussi Revue générale des porphyries et Revue générale des porphyries cutanées.)
La protoporphyrie liée à l'X étant très similaire à la protoporphyrie érythropoïétique, elle est parfois considérée comme une variante de la protoporphyrie érythropoïétique.
Étiologie
La protoporphyrie érythropoïétique qui représente environ 90% des présentations phénotypiques de la protoporphyrie érythropoïétique est due à une carence héréditaire en ferrochélatase. Le mode de transmission est autosomique récessif; ainsi, les manifestations cliniques ne se produisent que chez les sujets qui sont porteurs de 2 allèles FECH défectueux, ou plus fréquemment, un allèle sauvage défectueux et un allèle à faible expression (1).
La protoporphyrie liée à l'X, qui comprend les 10% de cas restants, résulte de mutations gain de fonction qui augmentent l'activité de l'erythroid-specific delta-aminolévulinate synthase dans la moelle osseuse; l'hérédité est liée à l'X. Le phénotype des femmes hétérozygotes peut aller d'asymptomatique à celui des hommes atteints (1).
La prévalence de la protoporphyrie érythropoïétique est d'environ 1/75 000. Cependant, une étude de l'UK Biobank a révélé que la prévalence de la protoporphyrie érythropoïétique était d'environ 1/17 000 (2). Les auteurs ont attribué cette prévalence plus élevée à un défaut de diagnostic. La protoporphyrine s'accumule dans la moelle osseuse et dans les globules rouges, est libérée dans le plasma et se dépose dans la peau ou est excrétée par le foie dans la bile. Environ 10% des patients développent une maladie hépatique chronique; quelques-uns de ces patients développent une cirrhose, qui peut évoluer vers l'insuffisance hépatique. Une complication très fréquente sont les calculs biliaires de pigments dus à de fortes excrétions de protoporphyrine.
Références pour l'étiologie
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Symptomatologie
La gravité des symptômes de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X varie beaucoup, même parmi les patients d'une même famille. Une étude suggère que des taux élevés de protoporphyrine érythrocytaire sont un déterminant majeur de la gravité de la maladie et du risque de dysfonctionnement hépatique chez les patients atteints de protoporphyrie érythropoïétique ou de protoporphyrie liée à l'X (1).
La plupart des patients développent des symptômes à la petite enfance. Une brève exposition au soleil peut causer de graves douleurs, des brûlures, un érythème et un œdème de la peau exposée. Généralement, le nourrisson ou le jeune enfant crie pendant des heures après une courte exposition au soleil. On dit souvent que les patients souffrent "d'allergie au soleil". Parfois, l'œdème et l'érythème cutanés peuvent être subtils ou absents, et la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X peuvent rester non diagnostiquées plus longtemps que toutes les autres porphyries.
La photo de gauche montre un érythème, une hyperpigmentation et des croûtes sur le visage d'une jeune fille qui a une protoporphyrie érythropoïétique après exposition au soleil. La photo de droite montre un érythème et un œdème des mains et des poignets d'un jeune garçon atteint de protoporphyrie érythropoïétique après une exposition au soleil.
© Springer Science+Business Media
Dans la protoporphyrie érythropoïétique, les modifications cutanées chroniques comprennent un épaississement et une lichénification de la peau sur la face dorsale de la main.
By permission of the publisher. D'après Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
L'image montre les modifications cutanées chroniques (peau rugueuse, épaissie et lichénifiée) qui peuvent se développer, en particulier au niveau des articulations et du cuir chevelu, dans la protoporphyrie érythropoïétique.
Image courtoisie de Karen McKoy, MD.
Cette photo montre des sillons périoraux linéaires (bouche de carpe) chez une personne atteinte de protoporphyrie érythropoïétique.
© Springer Science+Business Media
La photo de gauche montre un érythème, une hyperpigmentation et des croûtes sur le visage d'une jeune fille qui a une protoporphyrie érythropoïétique après exposition au soleil. La photo de droite montre un érythème et un œdème des mains et des poignets d'un jeune garçon atteint de protoporphyrie érythropoïétique après une exposition au soleil.
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Dans la protoporphyrie érythropoïétique, les modifications cutanées chroniques comprennent un épaississement et une lichénification de la peau sur la face dorsale de la main.
By permission of the publisher. D'après Bloomer J, Risheg H. In Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
L'image montre les modifications cutanées chroniques (peau rugueuse, épaissie et lichénifiée) qui peuvent se développer, en particulier au niveau des articulations et du cuir chevelu, dans la protoporphyrie érythropoïétique.
Image courtoisie de Karen McKoy, MD.
Cette photo montre des sillons périoraux linéaires (bouche de carpe) chez une personne atteinte de protoporphyrie érythropoïétique.
© Springer Science+Business Media
Des croûtes peuvent se développer autour des lèvres et sur le dos des mains après une exposition solaire prolongée. Cependant, les bulles et les cicatrices, typiques de la porphyrie cutanée tardive, de la porphyrie variegata et de la porphyrie érythropoïétique congénitale (voir tableau Quelques porphyries moins fréquentes), ne sont pas observées.
Si la protection de la peau est négligée de façon chronique, une peau rugueuse, épaissie et cartonnée (lichénification) peut se développer, en particulier sur les articulations. Des sillons linéaires péribuccaux (aspect de museau de carpe) peuvent se développer. Les patients qui ont une protoporphyrie liée à l'X ont souvent une photosensibilité et une maladie hépatique plus graves que ceux qui ont une protoporphyrie érythropoïétique.
Si elle n'est pas reconnue, la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X peuvent entraîner des problèmes psychosociaux parce que les enfants refusent inexplicablement d'aller à l'extérieur. La peur ou l'anticipation de la douleur peuvent être si pénibles que l'enfant devient nerveux, tendu, agressif ou peut même développer des sentiments de détachement de l'environnement ou des idées suicidaires.
Référence pour la symptomatologie
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Diagnostic
Mesure des protoporphyrines totales et non liées au métal (libres) dans les globules rouges et le plasma
Tests génétiques pour les mutations génétiques de FECH ou d'ALAS 2
La protoporphyrie érythropoïétique ou la protoporphyrie liée à l'X doivent être suspectées chez l'enfant et l'adulte en cas de photosensibilité cutanée douloureuse et qui ne présente pas de bulles ou de cicatrices. La présence de calculs biliaires chez les enfants devrait inciter à effectuer des tests pour la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X. Il n'y a habituellement pas d'antécédent familial.
Le diagnostic est confirmé par la découverte de concentrations élevées de protoporphyrine érythrocytaire et plasmatique. Le pic de fluorescence plasmatique se produit à 634 nm, après une excitation à 410 nm. Les taux de protoporphyrine dans le sang varient significativement chez les patients présentant une protoporphyrie liée à l'X, mais sont généralement plus élevés que chez ceux qui ont une protoporphyrie érythropoïétique.
La protoporphyrine des globules rouges doit également être fractionnée pour déterminer les proportions de protoporphyrine exemptes de métal et de protoporphyrine zinc. Dans la protoporphyrie érythropoïétique, la proportion des concentrations érythrocytaires en protoporphyrine qui est exempte de métal est presque toujours > 85%. La présence de > 15% de protoporphyrine zinc suggère une protoporphyrie liée à l'X.
Si mesurés, les taux de coproporphyrine plasmatique et de porphyrines urinaires sont normaux. La protoporphyrine dans les selles peut être élevée, mais le taux de coproporphyrine est normal.
Les porteurs potentiels parmi les apparentés peuvent être identifiés par des concentrations érythrocytaires en protoporphyrine élevées et par des examens génétiques si une mutation a été identifiée chez le cas index.
Traitement
Ne pas s'exposer au soleil sans utiliser de vêtements et d'écran solaire de protection
Afamélanotide ou dersimelagon pour la prévention des événements phototoxiques et l'amélioration des réactions phototoxiques
Traitement symptomatique des brûlures cutanées avec des compresses froides, des AINS et des corticostéroïdes topiques et/ou oraux
Prise en charge des complications hépatobiliaires
Le traitement de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X est similaire. Les patients qui ont une protoporphyrie érythropoïétique ou une protoporphyrie liée à l'X doivent éviter de s'exposer au soleil; des vêtements de protection, des chapeaux et des écrans solaires à l'oxyde de zinc ou au dioxyde de titane doivent être utilisés.
L'afamélanotide, un congénère à longue durée d'action de la melanocyte stimulating hormone (MSH) qui entraîne une augmentation de la production d'eumélanine, peut être administré 1 fois tous les 60 jours sous forme d'implant sous-cutané, diminue la photosensibilité, permet une exposition prolongée à la lumière et améliore la qualité de vie (1).
Le dersimélagon, un agoniste sélectif du récepteur de la mélanocortine 1 administré par voie orale, augmente la production d'eumélanine, ce qui entraîne des effets photoprotecteurs. Dans un essai de phase 2, le dersimélagon a augmenté la durée de l'exposition au soleil sans symptôme dans la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X (2).
Le bêta-carotène par voie orale, un antioxydant, réduit la photosensibilité. Cependant, l'observance du patient du traitement par bêta-carotène est souvent médiocre parce qu'il n'est pas très efficace pour contrôler les symptômes et provoque également une pigmentation orange de la peau, qui est moins visible et moins grave chez les patients à peau foncée ; ainsi, le bêta-carotène est souvent essayé, mais n'est généralement pas poursuivi. La dose de bêta-carotène dépend de l'âge du patient.
Les médicaments qui déclenchent les porphyries aiguës doivent être évités.
Chez certains patients, les symptômes cutanés aigus peuvent être soulagés avec des bains froids ou des serviettes humides, des antalgiques et des corticostéroïdes oraux et/ou topiques. Cependant, de nombreux patients ne trouvent pas ces mesures très efficaces. Les symptômes peuvent prendre jusqu'à une semaine pour disparaître.
Si ces mesures sont inefficaces (p. ex., en cas d'augmentation de la photosensibilité et des concentrations de porphyrine, d'ictère progressif), l'administration d'hématine et/ou l'hypertransfusion érythrocytaire (c'est-à-dire, aboutissant à des taux d'hémoglobine supérieurs à la normale) peuvent réduire la surproduction de protoporphyrine. La plasmaphérèse est également efficace pour diminuer fortement les concentrations élevées de protoporphyrine dans le plasma; cependant, la durée de l'effet est souvent de courte durée.
L'administration d'acides biliaires favorise l'excrétion biliaire de protoporphyrine.
La cholestyramine orale ou le charbon ont été utilisés pour interrompre la circulation entérohépatique de la protoporphyrine et augmenter les excrétions fécales.
La vitamine E orale, 800 unités/jour, est également utilisée dans l'espoir qu'elle exercera un effet antioxydant et hépatoprotecteur, bien que les preuves objectives du bénéfice soient rares.
Les patients qui ont une protoporphyrie érythropoïétique ou une protoporphyrie liée à l'X, en particulier les femmes, sont souvent anémiques et carencés en fer pour des raisons mal comprises. Elle n'est pas due à des anomalies de l'hepcidine, l'hormone produite par le foie qui diminue l'absorption et la libération du fer (3). Le remplacement du fer entraîne habituellement une diminution des taux de protoporphyrine et une diminution de la photosensibilité dans la protoporphyrie liée à l'X, mais une augmentation des taux de protoporphyrine dans la protoporphyrie érythropoïétique (4). Les patients qui ont une protoporphyrie érythropoïétique ne doivent pas recevoir de fer de remplacement par voie IV, en raison des risques de déclenchement d'une aggravation aiguë de la maladie hépatique. Si nécessaire, le fer oral, administré 1 fois/jour ou tous les deux jours, avec de la vitamine C, est le traitement préféré.
En cas de maladie hépatique décompensée au stade terminal, une transplantation hépatique est nécessaire. Comme dans le cas de la porphyrie aiguë intermittente, les patients qui ont une protoporphyrie érythropoïétique ne sont pas éligibles pour les points d'exception standardisés du MELD (Model for End-Stage Liver Disease). Cependant, la transplantation hépatique ne corrige pas le défaut métabolique sous-jacent et une hépatopathie liée à la protoporphyrie érythropoïétique se développe souvent sur le foie transplanté.
La transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est curative dans les protoporphyries érythropoïétiques, mais elle n'est pas systématiquement effectuée parce que les risques l'emportent généralement sur les avantages. La stratégie de transplantation des cellules souches hématopoïétiques après une transplantation hépatique guérit la protoporphyrie érythropoïétique et évite que les récidives de la protoporphyrie érythropoïétique ne lèse l'allogreffe, mais le calendrier optimal de cette stratégie n'a pas été établi. Les patients doivent être protégés contre la lumière de la salle d'opération lors de la transplantation hépatique ou au cours de toute autre chirurgie longue pour éviter de graves lésions phototoxiques des organes internes. Les sources de lumière doivent être recouvertes de filtres disponibles dans le commerce qui bloquent les longueurs d'onde de ~380 à 420 nm (5). L'endoscopie, la laparoscopie et une brève chirurgie abdominale (< 1,5 heures) ne provoquent pas habituellement de lésions phototoxiques.
Pièges à éviter
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Des consultations médicales régulières propices à l'information du patient, aux discussions et au conseil génétique sont essentielles, de même que les bilans cliniques. La fonction hépatique et les taux de globules rouges et de protoporphyrine plasmatique doivent être vérifiés chaque année.
En cas de bilan hépatique anormal, le patient doit être évalué par un hépatologue; une biopsie du foie peut être nécessaire pour classer par stade le degré de fibrose. Les patients qui ont une maladie hépatique chronique connue doivent subir un dépistage par échographie hépatique, TDM ou IRM tous les 6 mois pour rechercher un carcinome hépatocellulaire.
Les taux de vitamine D doivent être vérifiés parce que la carence est fréquente (les patients ont tendance à éviter l'exposition au soleil); des suppléments sont administrés si les taux sont bas.
Tous les patients qui présentent une protoporphyrie érythropoïétique et une protoporphyrie liée à l'X doivent être vaccinés contre l'hépatite A et contre l'hépatite B, et il leur est conseillé d'éviter l'alcool.
Tout produit chimique, médicament ou affection causant une cholestase peut entraîner une aggravation de la protoporphyrie érythropoïétique ou de la protoporphyrie liée à l'X et doit être évité.
Références pour le traitement
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481
2. Balwani M, Bonkovsky HL, Levy C, et al: Dersimelagon in Erythropoietic Protoporphyrias. N Engl J Med 388(15):1376–1385, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2208754
3. Bossi K, Lee J, Schmeltzer P, et al: Homeostasis of iron and hepcidin in erythropoietic protoporphyria. Eur J Clin Invest 45(10):1032–1041, 2015. doi:10.1111/eci.12503
4. Barman-Aksözen J, Minder EI, Schubiger C, Biolcati G, Schneider-Yin X: In ferrochelatase-deficient protoporphyria patients, ALAS2 expression is enhanced and erythrocytic protoporphyrin concentration correlates with iron availability. Blood Cells Mol Dis 54(1):71–77, 2015. doi:10.1016/j.bcmd.2014.07.017
5. Hanaki T, Noda T, Eguchi H, et al. Successful Liver Transplantation for Liver Failure With Erythropoietic Protoporphyria by Covering the Operating Theater Lights With Polyimide Film: A Case Report. Transplant Proc 52(2):625–629, 2020. doi:10.1016/j.transproceed.2019.12.004
Points clés
La protoporphyrie érythropoïétique provoque des douleurs sévères, des brûlures, un érythème et un œdème de la peau exposée, même après une brève exposition au soleil; les symptômes ne sont pas provoqués par les médicaments qui déclenchent d'autres porphyries.
Une cirrhose se développe dans environ 10% des cas, évoluant parfois vers l'insuffisance hépatique.
Mesurer les protoporphyrines dans les globules rouges et le plasma.
Prévenir les symptômes de photosensibilité en évitant l'exposition au soleil et parfois en prenant des médicaments (p. ex., bêta-carotène, afamélanotide).
L'hématine et/ou l'hypertransfusion de globules rouges peuvent réduire la surproduction protoporphyrine.
La protoporphyrie liée à l'X est cliniquement semblable à la protoporphyrie érythropoïétique, mais la photosensibilité et la maladie hépatique sont plus sévères que dans la protoporphyrie érythropoïétique.
Un indice utile de protoporphyrie liée à l'X est une forte proportion de protoporphyrine des globules rouges qui est de la protoporphyrine de zinc.
La prise en charge de la protoporphyrie liée à l'X est similaire à celle de la protoporphyrie érythropoïétique.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
American Porphyria Foundation: vise à éduquer et à soutenir les patients et les familles touchés par les porphyries et à soutenir la recherche sur le traitement et la prévention des porphyries
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides a list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: Provides education and support to patients and their families; provides reliable information to health-care providers; fosters and supports clinical research to improve diagnosis and management of the porphyrias
Levy C, Dickey AK, Wang B, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of protoporphyria-related liver dysfunction in erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Hepatology 2024;79(3):731-743. doi:10.1097/HEP.0000000000000546
Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al. Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Dickey AK, Naik H, Keel SB, et al. Evidence-based consensus guidelines for the diagnosis and management of erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. J Am Acad Dermatol 2023;89(6):1227-1237. doi:10.1016/j.jaad.2022.08.036
