Porphyries aiguës

Les symptômes et les signes des crises ne sont pas spécifiques et peuvent simuler de nombreux autres processus pathologiques. La constipation, la fatigue, les modifications de l'état mental (souvent décrites comme "un état vaporeux") et l'insomnie précèdent généralement une crise aiguë. Les symptômes les plus fréquents d'une crise sont les suivants

• Douleur abdominale généralisée

• Vomissements

La douleur abdominale peut être extrêmement intense et est disproportionnée par rapport à la palpation abdominale et aux autres signes cliniques. Les manifestations abdominales peuvent résulter des effets sur les nerfs viscéraux. Habituellement, il n'y a aucune inflammation, l'abdomen n'est pas douloureux à la palpation et il n'y a pas de symptômes péritonéaux.

Une minorité de patients atteints de porphyries hépatiques aiguës développent également une pancréatite aiguë, pour lesquelles d'autres causes potentielles, telles que des calculs biliaires, une consommation excessive d'alcool et une hypertriglycéridémie sévère, ne sont pas retrouvées.

La température et la numération des globules blancs sont habituellement normales ou seulement légèrement augmentées. Une distension intestinale peut se développer en raison d'un iléus paralytique. Au cours de la crise, l'urine est souvent rouge ou brun-rouge et fortement positive pour le porphobilinogène.

Tous les composants du système nerveux périphérique et du système nerveux central peuvent être concernés. Les neuropathies motrices sont fréquentes avec les crises graves et prolongées. La faiblesse musculaire débute habituellement dans les membres mais peut impliquer n'importe quel motoneurone ou nerf crânien et aboutir à une tétraplégie. L'atteinte bulbaire peut entraîner une insuffisance ventilatoire.

L'atteinte du système nerveux central peut entraîner des convulsions ou des troubles mentaux (p. ex., apathie, confusion, dépression, agitation, psychose franche, hallucinations). Les convulsions, le comportement psychotique et les hallucinations peuvent être dus à ou aggravés par une hyponatrémie ou une hypomagnésémie. Une hyponatrémie peut se produire lors d'une crise aiguë due à un excès de libération de vasopressine (hormone antidiurétique [ADH]) et/ou à l'administration de solutions hypotoniques IV (dextrose à 5% ou 10% dans de l'eau), une thérapie standard des crises aiguës. La cause de l'hypomagnésémie est mal comprise. Certains patients développent des caractéristiques du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible, caractérisé par des céphalées, une altération de l'état mental, des convulsions et une perte visuelle due à un œdème des lobes occipitaux et pariétaux postérieurs (1).

L'excès des catécholamines induit généralement à une agitation et une tachycardie. De façon rare, les troubles du rythme induits par les catécholamines sont responsables de mort subite. Une HTA labile avec une pression artérielle transitoirement élevée peut entraîner des modifications vasculaires qui, si elles ne sont pas traitées, évoluent vers une HTA chronique. La maladie rénale chronique dans la porphyrie aiguë est multifactorielle; l’HTA aiguë (qui peut conduire à l’HTA chronique) est probablement le facteur déclenchant principal. Cependant, des facteurs génétiques, en particulier une variation génétique du peptide transporter 2 (PEPT2), qui code pour un transporteur de peptides et d'acides aminés qui peut affecter la réabsorption de l'ALA dans le tubule proximal, a été observé chez des patients atteints de porphyrie aiguë intermittente qui ont développé une maladie rénale chronique. Plus précisément, les porteurs de la variante à plus haute affinité (PEPT2*1*1) se sont avérés avoir un dysfonctionnement rénal plus grave que les porteurs des variantes à plus faible affinité (2).

Certains patients ont des symptômes prolongés de moindre intensité (p. ex., constipation, fatigue, céphalées, douleur dans le dos ou les cuisses, paresthésies, tachycardie, dyspnée, insomnies, dépression, anxiété ou autre altération de l'état mental, convulsions). Les symptômes chroniques entre les crises surviennent probablement chez de nombreux patients, en particulier ceux qui ont connu plus d'une crise aiguë, avec la douleur comme symptôme le plus fréquent (3). De nombreux patients ont des symptômes quotidiens.

Une fragilité cutanée et des éruptions bulleuses peuvent apparaître sur les zones exposées au soleil, même si les symptômes neuroviscéraux sont absents. Souvent, le patient n'est pas conscient du lien avec l'exposition solaire. Les manifestations cutanées sont identiques à celles de la porphyrie cutanée tardive; les lésions se produisent généralement sur la partie dorsale des mains et des avant-bras, du visage, des oreilles et du cou.

L'atteinte motrice pendant les crises aiguës peut entraîner une asthénie et une atrophie musculaires persistantes entre les crises. La cirrhose, le carcinome hépatocellulaire, l'HTA et l'atteinte rénale sont plus fréquents après 50 ans dans la porphyrie aiguë intermittente et éventuellement aussi dans la porphyrie variegata et la coproporphyrie héréditaire, en particulier chez les patients qui ont eu précédemment des crises porphyriques (4).

1. 1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011

2. 2. Tchernitchko D, Tavernier Q, Lamoril J, et al: A Variant of Peptide Transporter 2 Predicts the Severity of Porphyria-Associated Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 28(6):1924–1932, 2017. doi:10.1681/ASN.2016080918

3. 3. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3

4. 4. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460

Les erreurs diagnostiques sont fréquentes car la crise aiguë est confondue avec les autres étiologies d'abdomen aigu (conduisant parfois à un geste chirurgical inutile) ou avec un trouble primitivement neurologique ou psychiatrique. Cependant, chez un patient déjà connu comme porteur de l'anomalie génétique ou qui a un antécédent familial, la porphyrie doit être suspectée. Cependant, même chez des porteurs connus de l'anomalie génétique, d'autres causes doivent être évoquées.

La coloration rouge ou brune des urines, absente jusqu'à l'apparition des symptômes, est souvent un signe essentiel, présent durant les crises. Un prélèvement d'urine doit être examiné et envoyé pour la mesure du PBG (porphobilinogène) et de la créatinine en cas de douleur abdominale de cause inconnue, en particulier en cas de constipation sévère, de vomissements, de tachycardie, de faiblesse musculaire, d'atteinte bulbaire ou de symptômes psychiatriques.

En cas de suspicion de porphyrie, le PBG (porphobilinogène) urinaire est mesuré en utilisant une détermination qualitative ou semi-quantitative rapide. Un résultat positif ou une suspicion clinique élevée nécessite la mesure quantitative de l'ALA, du PBG (porphobilinogène) et de la créatinine urinaires, idéalement à partir du même prélèvement. Des taux de PBG (porphobilinogène) et d'ALA, normalisés à la concentration urinaire de créatinine, > 10 mg/g créatinine indiquent une crise porphyrique aiguë sauf si le patient est un patient porteur de l'anomalie génétique avec une excrétion augmentée des précurseurs des porphyrines même pendant la phase latente de la maladie.

Si les rapports PBG (porphobilinogène)/créatinine et ALA/créatinine urinaires sont normaux, un autre diagnostic doit être envisagé. La mesure des porphyrines urinaires totales et les profils de chromatographie en phase liquide à haute performance de ces porphyrines sont utiles. Un ALA urinaire élevé et une coproporphyrine avec un PBG (porphobilinogène) normal ou légèrement augmenté évoquent une intoxication par le plomb, une porphyrie par déficit en ALAD (delta-aminolevulinic acid dehydratase) ou une tyrosinémie héréditaire de type 1. L'analyse d'un prélèvement d'urine des 24 heures n'est pas nécessaire. Un prélèvement aléatoire d'urine peut être utilisé, les concentrations de PBG (porphobilinogène) et d'ALA étant corrigées pour la dilution par comparaison avec la concentration de créatinine dans le prélèvement.

Un bilan biologique standard avec ionogramme et magnésémie doit être réalisé. Une hyponatrémie peut être présente du fait de vomissements excessifs ou d'une diarrhée après compensation de pertes liquidiennes hypotoniques ou du fait d'un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Comme le traitement ne dépend pas du type de la porphyrie aiguë, l'identification du type spécifique est essentiellement utile pour la découverte de l'anomalie génétique chez les apparentés. Lorsque le type et la mutation sont déjà connus des essais antérieurs de parents, le diagnostic est clair mais peut être confirmé par l'analyse des gènes.

L'activité de l'enzyme ALAD dans les globules rouges est facilement mesurable et peut être utile pour établir le diagnostic de la porphyrie par déficit en ALAD, dans laquelle l'activité de l'ALAD est sévèrement diminuée (< 10% de la normale). De même, l'activité de la PBG (porphobilinogène) désaminase dans les globules rouges peut être mesurée pour aider au diagnostic de la porphyrie aiguë intermittente, lequel est suggéré par des taux de PBG désaminase des globules rouges qui sont environ à 50% de la normale. Cependant, chez environ 5% des patients présentant une porphyrie aiguë intermittente, l'activité de la PBG (porphobilinogène) désaminase dans les globules rouges est normale (2, 3, 5).. Ainsi, dans de nombreux centres, les tests génétiques ont remplacé les mesures de l'activité enzymatique des globules rouges.

En l'absence d'antécédents familiaux pour orienter le diagnostic, les différentes formes de porphyrie aiguë se distinguent par des schémas caractéristiques d'accumulation de la porphyrine (et de ses précurseurs) et d'excrétion dans le plasma, l'urine, les selles. Lorsque des tests spéciaux révèlent une augmentation des taux d'ALA et de PBG (porphobilinogène), les porphyrines fécales peuvent être mesurées. Les porphyrines fécales sont habituellement normales ou peu augmentées dans la porphyrie aiguë intermittente, mais élevées dans la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variegata. Souvent, les porphyrines fécales élevées ne sont pas présentes dans la phase quiescente de la porphyrie aiguë.

L'émission de fluorescence du plasma après excitation par bande de lumière de Soret (~ 410 nm) peut être utilisée pour différencier la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variegata, qui ont différentes émissions de pic. Plus précisément, il existe un pic de fluorescence unique à 626 nm dans la porphyrie variegata, ce qui est utile pour établir le diagnostic correct. Ce test simple et utile n'est pas disponible dans de nombreux grands laboratoires de référence.

Les enfants porteurs d'un gène porteur d'une forme autosomique dominante de porphyrie aiguë (porphyrie aiguë intermittente, coproporphyrie héréditaire, porphyrie variegata) ont un risque de 50% d'hériter de la maladie. En revanche, les enfants de patients qui ont une porphyrie par déficit en ALAD (autosomique récessive) sont porteurs obligatoires mais sont très peu susceptibles de développer la maladie clinique. Un diagnostic et un conseil génétique précoces réduisant la morbidité, les enfants des familles atteintes doivent être testés avant la puberté.

Le test génétique est nettement préféré d'abord dans le cas index, puis répété avec des tests génétiques ciblés chez tous les parents au premier degré. Dans les rares cas où les tests génétiques n'ont pas révélé de mutation pathogène, l'activité enzymatique des globules rouges peut être mesurée. Cependant, les tests génétiques sont préférables pour établir un diagnostic de certitude en raison du chevauchement des activités de la PBG (porphobilinogène) désaminase des globules rouges, comme déjà décrit, et parce que les mesures des activités de la coproporphyrinogène oxydase (CPOX) ou de la protoporphyrinogène oxydase (PPOX) dans les globules blancs sont difficiles et ne sont plus disponibles, que soit dans les laboratoires commerciaux ou de recherche.

• La mesure de l'activité enzymatique dans les globules rouges est sujette à des variations dans la façon dont les échantillons sont traités et expédiés.

• Il existe un chevauchement entre l'activité de la PBG (porphobilinogène) désaminase chez les sujets qui n'ont pas de porphyrie et les patients qui ont une porphyrie aiguë intermittente.

• Environ 5% des patients qui ont une porphyrie aiguë intermittente ont une activité normale de la PBG (porphobilinogène) désaminase dans les globules rouges.

L'analyse génomique peut être utilisée pour un diagnostic in utero (recours à l'amniocentèse ou au prélèvement de villosités choriales) mais est rarement indiquée étant donné le pronostic favorable chez la plupart des porteurs de l'anomalie génétique.

1. 1. Kreimer-Birnbaum M, Bonkowsky HL, Bottomley SS: Experience with the red cell uroporphyrinogen synthase (URO-S) assay in kindreds with acute intermittent porphyria (AIP). Int J Biochem 12(5-6):807–810, 1980. doi:10.1016/0020-711x(80)90167-6

2. 2. Mustajoki P: Red cell uroporphyrinogen I synthetase in acute intermittent porphyria. Ann Clin Res 8 Suppl 17:133–138, 1976.

3. 3. Mustajoki P, Kauppinen R, Lannfelt L, Lilius L, Koistinen J: Frequency of low erythrocyte porphobilinogen deaminase activity in Finland. J Intern Med 231(4):389–395, 1992. doi:10.1111/j.1365-2796.1992.tb00949.x

4. 4. van Loggerenberg W, Sowlati-Hashjin S, Weile J, et al: Systematically testing human HMBS missense variants to reveal mechanism and pathogenic variation. Am J Hum Genet 110(10):1769–1786, 2023. doi:10.1016/j.ajhg.2023.08.012

5. 5. Bottomley SS, Bonkowsky HL, Kreimer-Birnbaum M: The diagnosis of acute intermittent porphyria. Usefulness and limitations of the erythrocyte uroporphyrinogen I synthase assay. Am J Clin Pathol 76(2):133–139, 1981. doi:10.1093/ajcp/76.2.133

Chez les patients qui ont des crises récidivantes sévères malgré un traitement chronique optimal au givosiran et chez ceux qui y sont intolérants, qui sont à risque de lésions rénales ou de lésions neurologiques permanentes, la transplantation hépatique reste une option. Une transplantation hépatique réussie induit la guérison définitive de la porphyrie aiguë intermittente. Le déficit en PBG (porphobilinogène) désaminase hépatique est corrigé par la transplantation hépatique qui entraîne la résolution des troubles biochimiques (taux normaux de PBG et d'ALA) et des symptômes (9). L'expérience clinique de la transplantation hépatique dans la porphyrie aiguë intermittente en Europe a été décrite dans une étude rétrospective qui comprenait 38 patients [34 femmes] de 12 pays, transplantés entre 2002 et 2019 (10). La survie à 1 et 5 ans était de 92% et 82%, respectivement, est similaire aux taux de survie de la transplantation hépatique dans le cas d'autres troubles métaboliques. La survie était plus faible en cas de déficience neurologique avancée au moment de la greffe. Aucun patient n'a eu de crises de porphyrie aiguë intermittente après transplantation hépatique, sauf un patient qui a reçu une greffe auxiliaire, avec son foie natif laissé en place. Les greffes combinées de foie et de rein ont également été couronnées de succès (11). La transplantation hépatique n'a pas été décrite dans la coproporphyrie héréditaire. Un enfant atteint de porphyrie par déficit d'ALAD a subi une greffe du foie qui a entraîné une diminution des hospitalisations mais aucune amélioration des marqueurs biochimiques (12).

Bien que non reconnue dans la dernière American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guideline en tant qu'indication définie de transplantation hépatique, les porphyries hépatiques seraient plus précisément incluses dans les pathologies métaboliques hépatiques à des manifestations systémiques (13). En l'absence de points d'exception normalisés pour les maladies hépatiques en phase terminale (standardized Model for End-Stage Liver Disease (MELD) exception points/Model for End-Stage Liver Disease, MELD), la transplantation hépatique pour la porphyrie aiguë intermittente reposerait sur une demande adressée au National Liver Review Board.

Les patients qui ont une porphyrie aiguë ne doivent pas servir de donneurs de foie, même si leur foie peut apparaître structurellement normal (c'est-à-dire, pas de cirrhose) car les receveurs sans porphyrie diagnostiquée auparavant ont développé des syndromes porphyriques aigus ; ce résultat a permis d'établir que les porphyries aiguës étaient des affections hépatiques (14). La transplantation rénale, avec ou sans transplantation hépatique simultanée, doit être envisagée en cas de maladie active et d'insuffisance rénale terminale, parce qu'il existe un risque élevé que les lésions nerveuses progressent au démarrage de la dialyse.

1. 1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria.  Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools.  Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.

2. 2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.

3. 3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.

4. 4. Kuter DJ, Bonkovsky HL, Monroy S, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol 79(5):1150–1158, 2023. doi:10.1016/j.jhep.2023.06.013

5. 5. Ma CD, Faust D, Bonkovsky HL: Idiosyncratic drug-induced liver injury caused by givosiran in a patient with acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 34:100946, 2022. doi:10.1016/j.ymgmr.2022.100946

6. 6. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022. doi:10.2147/DDDT.S281631

7. 7. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022. doi:10.1111/liv.15090

8. 8. Kubisch I, Wohmann N, Wissniowski TT, et al: German Real-World Experience of Patients with Diverse Features of Acute Intermittent Porphyria Treated with Givosiran. J Clin Med 13(22):6779, 2024. doi:10.3390/jcm13226779

9. 9. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345

10. 10. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021. doi:10.1002/lt.25959

11. 11. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010. doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x

12. 12. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.

13. 13. Martin P, DiMartini A, Feng S, Brown R Jr, Fallon M: Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology 59(3):1144–1165, 2014. doi:10.1002/hep.26972

14. 14. Al-Samkari H, Patel AA, Schiano TD, Kuter DJ: Recurrence of Acute Intermittent Porphyria After Liver Transplantation. Ann Intern Med 170(12):904–905, 2019. doi:10.7326/L18-0623

Les patientes qui présentent des crises récurrentes et prévisibles (généralement des femmes présentant des crises liées au cycle menstruel) peuvent recevoir du givosiran mensuellement à la dose de 2,5 mg/kg de poids corporel par injection sous-cutanée. Comme alternative, les patients peuvent tirer profit d'un traitement prophylactique par l'hème administré peu avant le début prévu d'une crise aiguë ou chaque semaine en prophylaxie. Il n’existe aucun protocole standardisé; un spécialiste doit être consulté (3).

Les crises prémenstruelles fréquentes chez certaines femmes sont raccourcies par l'administration d'un agoniste de la gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine) en association avec un œstrogène à faible posologie. Les contraceptifs oraux à faible dose sont parfois employés avec succès, mais le composant progestatif est susceptible d'aggraver la porphyrie.

1. 1. Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK, Balwani M: AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology 164(3):484–491, 2023. doi:10.1053/j.gastro.2022.11.034

2. 2. Anderson KE, Bonkovsky HL, Bloomer JR, Shedlofsky SI: Reconstitution of hematin for intravenous infusion. Ann Intern Med 144(7):537–538, 2006. doi:10.7326/0003-4819-144-7-200604040-00023

3. 3. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305