Le déficit en alpha-1-antitrypsine est une maladie congénitale caractérisée par une diminution du taux d'alpha-1 antitrypsine, un inhibiteur de protéase primitif du tissu pulmonaire, qui entraîne une augmentation de la destruction des tissus par les protéases et un emphysème chez l'adulte. L'accumulation hépatique d'alpha-1-antitrypsine anormale peut provoquer une hépatopathie à la fois chez l'enfant et l'adulte. Le taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) est en faveur du diagnostic. Le diagnostic doit être confirmé par des tests de génotypes ou des phénotypes spécifiques. Le traitement repose sur l'arrêt du tabac, les bronchodilatateurs, un traitement précoce des infections et, dans certaines indications précises, un traitement substitutif par alpha-1-antitrypsine. Une atteinte hépatique sévère peut conduire à une transplantation hépatique. Le pronostic est principalement lié à la sévérité de l'atteinte pulmonaire.
Physiopathologie du déficit en alpha1-antitrypsine
L'alpha-1-antitrypsine est un inhibiteur de l'élastase des neutrophiles (antiprotéase). Sa fonction principale est de protéger les poumons de la destruction tissulaire régulée par les protéases. L'alpha-1-antitrypsine est synthétisée en majeure partie par les hépatocytes et les monocytes et diffuse de façon passive par la circulation sanguine jusqu'aux poumons; une quantité moindre est produite par les cellules épithéliales et les macrophages alvéolaires. La conformation de la protéine (et, par conséquent, sa fonction) et la quantité d'alpha-1-antitrypsine circulante sont déterminées par l'expression codominante d'allèles d'origine parentale; > 140 allèles différents ont été identifiés et décrits pour le phénotype "protease inhibitor" (PI*) (1) (voir tableau Expression phénotypique dans le déficit en alpha-1-antitrypsine).
Foie
La transmission de certains variants alléliques entraîne des modifications structurales des molécules d'alpha-1-antitrypsine, ce qui conduit à leur polymérisation et à leur accumulation dans les hépatocytes. L'accumulation hépatique de molécules d'alpha-1-antitrypsine anormales provoque un ictère cholestatique néonatal chez 10 à 15% des patients; les autres patients sont probablement en mesure d'éliminer la protéine anormale, bien que le mécanisme protecteur exact ne soit pas clair (2). Environ 20% des cas d'atteinte hépatique néonatale impliquent le développement d'une cirrhose dans l'enfance. Environ 10% des patients, n'ayant pas présenté de maladie hépatique infantile développent une cirrhose clinique à l'âge adulte. Les séries autopsiques montrent qu'une cirrhose peut être retrouvée chez environ un tiers des adultes atteints (3). L'atteinte hépatique augmente le risque de cancer du foie.
Atteinte pulmonaire
Dans les poumons, le déficit en alpha-1-antitrypsine augmente l'activité de l'élastase des neutrophiles, ce qui favorise la destruction tissulaire aboutissant à l'emphysème (en particulier chez les fumeurs, car la fumée de cigarette augmente également l'activité protéasique). Le déficit en alpha-1-antitrypsine représente 1 à 2% des cas de broncho-pneumopathie chronique obstructive. Le déficit en alpha-1-antitrypsine provoque le plus souvent un emphysème précoce; la symptomatologie respiratoire apparaît plus précocement chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs mais l'atteinte pulmonaire est rare chez les patients de moins de 25 ans. Certains patients qui ont une bronchectasie présentent un déficit en alpha-1-antitrypsine.
Autres tissus
D'autres troubles éventuellement liés aux variants alléliques de l'alpha-1-antitrypsine sont une panniculite (inflammation du tissu sous-cutané), des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital (par le biais d'une mutation qui transforme l'alpha-1-antitrypsine d'un élastase des neutrophiles en un inhibiteur de facteurs de la coagulation), des anévrismes, une rectocolite ulcéro-hémorragique, une vascularite avec présence d'anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et glomérulonéphrite.
Référence pour la physiopathologie
1. Mróz J, Pelc M, Mitusińska K, Chorostowska-Wynimko J, Jezela-Stanek A. Computational Tools to Assist in Analyzing Effects of the SERPINA1 Gene Variation on Alpha-1 Antitrypsin (AAT). Genes (Basel). 2024;15(3):340. doi:10.3390/genes15030340
2. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
3. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008;103(8):2136-2142. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01955.x
Classification du déficit en alpha1-antitrypsine
Le phénotype normal PI est PI*MM. Plus de 95% des personnes présentant un déficit sévère en alpha-1-antitrypsine et un emphysème sont homozygotes pour l'allèle Z (PI*ZZ). La prévalence dans la population générale est de 1/2000 à 1/10 000 (1). La plupart des sujets ont des origines d'Europe du Nord; l'allèle Z est rare chez les sujets qui ont des origines asiatiques et africaines.
Bien que l'emphysème soit fréquent chez les patients homozygotes pour l'allèle Z, de nombreux patients non fumeurs et homozygotes pour PI*ZZ ne développent pas d'emphysème; des patients qui n'ont généralement par d'antécédents familiaux de BPCO. Les sujets qui fument et sont homozygotes pour PI*ZZ ont une espérance de vie inférieure à celle des sujets qui ne fument pas et sont homozygotes pour PI*ZZ. Les sujets homozygotes pour PI*ZZ qui ne fument pas ont une espérance de vie inférieure à celle des sujets PI*MM, qu'ils fument ou non. Les sujets fumeurs de phénotype hétérozygote PI*MZ sont plus susceptibles de présenter un déclin plus rapide du volume expiratoire maximal en 1 s (VEMS1) au fil du temps que la population générale.
D'autres phénotypes rares comprennent PI*SZ et 2 types de déficit en alpha-1 antitrypsine caractérisés par des allèles n'induisant pas d'expression protéique, PI*Z-null et PI*null-null (voir tableau Expression phénotypique dans le déficit en alpha-1-antitrypsine). Le phénotype null se traduit par des concentrations plasmatiques d'alpha-1-antitrypsine indétectables. Des concentrations plasmatiques normales d'alpha-1-antitrypsine non fonctionnelle peuvent survenir en cas de mutations rares.
Expression phénotypique dans le déficit en alpha-1-antitrypsine
Phénotype | Taux sérique de l'alpha-1-antitrypsine* | Risque d'emphysème |
|---|---|---|
PI*ZZ | 20–45 mg/dL (2,5-7 micromoles/L) | Élevé |
PI*MZ | 90–210 mg/dL (17-33 micromoles/L) | Augmentation minime |
PI*SZ | 75–120 mg/dL (8-16 micromoles/L) | Légèrement augmenté |
PI*SS | 100–200 mg/dL (15-33 micromoles/L) | Augmentation minime |
PI*MM | 150–350 mg/dL (20-48 micromoles/L) | Normal |
* Les taux sériques administrés sont mesurés en utilisant un standard commercial typique (mg/dL) et le standard purifié (micromol/L) utilisé dans par l'U.S. Registry. | ||
Données d'après American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818 | ||
Référence pour la classification
1. Ali-Munive A, Leidy P, Proanos NJ, et al. Prevalence of genetic mutations in alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd) in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Colombia. BMC Pulm Med 2023;23(1):156. doi:10.1186/s12890-023-02453-0
Symptomatologie du déficit en alpha1-antitrypsine
Les nouveau-nés souffrant d'atteinte hépatique présentent initialement un ictère cholestatique et une hépatomégalie au cours de la première semaine de vie; l'ictère se résout habituellement à l'âge de 2 à 4 mois. La cirrhose peut se développer dans l'enfance ou à l'âge adulte (la symptomatologie de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire sont traités ailleurs dans LE MANUEL).
Les adultes atteints d'emphysème présentent une symptomatologie de BPCO, comportant dyspnée, toux, wheezing et expiration prolongée.
La sévérité de l'atteinte pulmonaire varie fortement selon le phénotype, le statut tabagique et d'autres facteurs. La fonction pulmonaire est bien conservée chez certains patients qui fument et sont homozygotes pour PI*ZZ. La fonction pulmonaire peut être sévèrement altérée chez certains patients homozygotes pour PI*ZZ mais qui ne fument pas. Les sujets homozygotes pour PI*ZZ identifiés dans les études en population générale (c'est-à-dire, les sujets asymptomatiques ou sans atteinte pulmonaire) ont souvent une meilleure fonction respiratoire, qu'ils soient fumeurs ou non, par rapport aux cas identifiés lors d'une maladie pulmonaire. L'obstruction des voies respiratoires est plus fréquente chez l'homme, chez les asthmatiques, en cas d'infections respiratoires à répétition, d'exposition professionnelle aux poussières et en cas d'antécédents familiaux de maladies respiratoires.
La panniculite, une affection inflammatoire des tissus adipeux sous-cutanés, se manifeste par des plaques ou des nodules indurés, sensibles, de coloration anormale, typiquement sur la partie inférieure de l'abdomen, les fesses et les cuisses.
Diagnostic du déficit en alpha-1-antitrypsine
Taux sérique d'alpha-1-antitrypsine
Génotypage
Un déficit en alpha-1-antitrypsine est suspecté dans les situations suivantes:
Sujet fumeur développant un emphysème avant 45 ans
Les sujets qui ne fument pas et qui n'ont pas d'exposition professionnelle qui développent un emphysème à tout âge
Patients dont la rx thorax montre un emphysème pulmonaire prédominant dans les lobes inférieurs
Patients qui ont des antécédents familiaux d'emphysème ou de cirrhose inexpliquée
Les sujets qui ont des antécédents familiaux de déficit en alpha-1-antitrypsine
Patients qui ont une panniculite
Nouveau-nés avec ictère ou élévation des enzymes hépatiques
Patients qui ont des bronchectasies ou une hépatopathie inexpliquées
Le dépistage est habituellement effectué par génotypage. Le diagnostic est confirmé pour un taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 micromoles/L) mesuré par immunodiffusion radiale ou pour un taux < 50 mg/dL (< 9 micromoles/L) mesuré par néphélométrie (1).
Référence pour le diagnostic
1. American Thoracic Society; European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 168(7):818–900, 2003. doi:10.1164/rccm.168.7.818
Traitement du déficit en alpha1-antitrypsine
Soins de support
Pour les atteintes pulmonaires, souvent un traitement substitutif par alpha-1-antitrypsine
Le traitement de la maladie pulmonaire repose sur l'alpha1-antitrypsine humaine purifiée, qui peut maintenir le taux sérique d'alpha1-antitrypsine au-dessus d'un taux cible protecteur de 80 mg/dL (35% de la normale) lorsqu'il est mesuré par immunodiffusion radiale.
Puisque l'emphysème entraîne des modifications structurelles irréversibles, le traitement ne peut ni réparer l'architecture du poumon lésé, ni améliorer la fonction respiratoire, mais il est administré afin de stopper la progression de l'emphysème. Le traitement est coûteux et est réservé aux patients non-fumeurs et qui ont 2 allèles anormaux, une fonction respiratoire altérée de manière légère ou modérée et un diagnostic confirmé par des concentrations sériques d'alpha-1-antitrypsine anormalement basses. Il n'est pas indiqué en cas de maladie sévère et/ou de génotypage montrant un des deux allèles normaux.
L'arrêt du tabac, l'utilisation de bronchodilatateurs et le traitement précoce des infections respiratoires sont particulièrement importants chez les patients emphysémateux qui ont un déficit en alpha-1-antitrypsine.
Chez le patient sévèrement atteint d'âge < 60 ans, la transplantation pulmonaire doit être envisagée.
La réduction chirurgicale de volume pulmonaire chirurgicale dans le traitement de l'emphysème associé au déficit en alpha-1-antitrypsine est controversée; les résultats sont inférieurs à ceux des patients sans déficit en alpha1-antitrypsine.
Le traitement de l'atteinte hépatique est symptomatique. Le traitement substitutif enzymatique n'apporte aucun bénéfice car la maladie est provoquée par des anomalies fonctionnelles plutôt que par une carence enzymatique. La transplantation hépatique peut être indiquée en cas d'insuffisance hépatique.
Le traitement de la panniculite n'est pas bien défini. La dapsone, les corticostéroïdes et les tétracyclines ont été utilisés (1).
Référence pour le traitement
1. Franciosi AN, Ralph J, O'Farrell NJ, et al: Alpha-1 antitrypsin deficiency-associated panniculitis. J Am Acad Dermatol 87(4):825–832, 2022. doi:10.1016/j.jaad.2021.01.074
Pronostic du déficit en alpha1-antitrypsine
Globalement, les sujets qui présentent un déficit sévère en alpha-1-antitrypsine et qui n'ont jamais fumé ont une espérance de vie normale et ne souffrent que d'une atteinte modérée de la fonction respiratoire.
La cause la plus fréquente de décès en cas de déficit en alpha-1-antitrypsine est l'emphysème, suivi par la cirrhose, souvent associée à un carcinome hépatocellulaire.
Points clés
Suspecter un déficit en alpha-1-antitrypsine en cas d'emphysème inexpliqué, de maladie du foie (en particulier chez les nouveau-nés), de panniculite, ou de bronchectasie.
Diagnostiquer par génotypage et confirmer en utilisant les taux sériques d'alpha1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).
Traiter des patients sélectionnés (non-fumeurs ayant deux allèles anormaux, qui ont une fonction respiratoire altérée de manière légère ou modérée et des concentrations sériques d'alpha-1-antitrypsine) par de l'alpha-1-antitrypsine humaine purifiée.
Envisager une transplantation hépatique en cas de développement d'une insuffisance hépatique.
