El linfoma de Hodgkin es una proliferación maligna diseminada de células del sistema linforreticular, que compromete fundamentalmente el tejido de los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado y la médula ósea. Los síntomas típicamente son linfadenopatías indoloras, a veces con fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso no deliberado, prurito, esplenomegalia y hepatomegalia. El diagnóstico se basa en la biopsia de ganglios linfáticos. El tratamiento es curativo en la mayoría de los casos y consiste en quimioterapia con o sin otras modalidades de tratamiento, incluidos conjugados anticuerpo-fármaco, inmunoterapia y radioterapia.
(Véase también Generalidades sobre los linfomas).
En Estados Unidos se estima que en 2023 se han diagnosticado unos 8.830 nuevos casos de linfoma de Hodgkin y alrededor de 900 personas habrán muerto por la enfermedad (1). La relación varones:mujeres es de alrededor de 1,2:1. El linfoma de Hodgkin es raro antes de los 10 años de edad y es más frecuente entre los 15 y 40 años; se observa un segundo pico en individuos > 60 años.
Referencia general
1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73(1):17-48. doi:10.3322/caac.21763
Fisiopatología del linfoma de Hodgkin
El linfoma de Hodgkin se debe a la transformación clonal de células originadas en los linfocitos B, lo que genera las células binucleadas patognomónicas de Reed-Sternberg.
La causa se desconoce, pero la susceptibilidad genética (p. ej., los antecedentes familiares) y las asociaciones ambientales desempeñan un papel. Las asociaciones ambientales relacionadas con el linfoma de Hodgkin incluyen antecedentes de tratamiento con fenitoína, radioterapia o quimioterapia e infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) o HIV. El riesgo aumenta ligeramente en personas con
Ciertos tipos de inmunosupresión (p. ej., pacientes que toman inmunosupresores después de un trasplante)
Trastornos de inmunodeficiencia congénita (p. ej., ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich)
Ciertos trastornos autoinmunitarios (artritis reumatoide, enfermedad celíaca, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico)
La mayoría de los pacientes también presentan un defecto lentamente progresivo de la inmunidad celular (función de los linfocitos T) que, en la enfermedad avanzada, contribuye con las infecciones bacterianas frecuentes y las más infrecuentes micóticas, virales y protozorias. En la enfermedad avanzada se observa una depresión de la inmunidad humoral (producción de anticuerpos). La muerte puede ser el resultado de una infección o una enfermedad progresiva.
Síntomas y signos del linfoma de Hodgkin
La mayoría de los pacientes con linfoma de Hodgkin debutan con adenopatías cervicales. Si bien no se ha esclarecido el mecanismo, puede haber dolor rara vez en las regiones enfermas inmediatamente después de tomar bebidas alcohólicas, a veces es una indicación temprana del diagnóstico.
A medida que la enfermedad se disemina a través del sistema reticuloendotelial, en general a localizaciones contiguas, aparecen otras manifestaciones. El prurito intenso refractario a las terapias habituales puede ser un síntoma temprano.
Los síntomas sistémicos incluyen fiebre, sudoración nocturna y pérdida del apetito que resulta en una pérdida de peso no intencional (> 10% del peso corporal en los 6 meses anteriores), que se conocen como "síntomas B". Estos son significativos para el pronóstico y la estadificación porque pueden indicar un compromiso de los ganglios linfáticos internos (mediastínicos o retroperitoneales), las vísceras (hígado) o la médula ósea. Suele haber esplenomegalia; la hepatomegalia es inusual. A veces se observa fiebre de Pel-Ebstein (unos pocos días de fiebre alta que alternan regularmente con algunos días a varias semanas de temperatura normal o inferior a la normal). La caquexia es frecuente a medida que avanza la enfermedad.
El compromiso óseo suele ser asintomático, pero puede causar lesiones osteoblásticas vertebrales (vértebras de marfil) y, rara vez, dolor con lesiones osteolíticas y fracturas por compresión.
Las lesiones intracraneales, gástricas y cutáneas son raras, y cuando están presentes, sugieren un linfoma de Hodgkin asociado a HIV no controlado.
La compresión local por masas tumorales a menudo causa signos y síntomas, como
Ictericia debida a obstrucción intra o extrahepática de los conductos biliares
Edema localizado (linfedema) secundario a obstrucción linfática por el tumor
Disnea grave y sibilancias debidas a compresión traqueobronquial como resultado de enfermedad mediastínica
Disnea, tos y/o molestias torácicas debido a la infiltración del parénquima pulmonar, que puede simular consolidación lobular o una bronconeumonía
La invasión epidural que comprime la médula espinal puede causar paraplejía.
Puede haber un síndrome de Horner y parálisis laríngea cuando las adenopatías comprimen los nervios simpáticos cervicales y laríngeos recurrentes.
La compresión de raíces nerviosas provoca dolor neurálgico.
Diagnóstico del linfoma de Hodgkin
Biopsia de ganglios linfáticos
FDG-PET/TC de tórax, abdomen y pelvis para estadificación
RM si hay síntomas neurológicos
Por lo general, se sospecha un linfoma de Hodgkin en pacientes con linfadenopatías indoloras o adenopatías mediastínicas detectadas en el examen físico o en la radiografía de tórax de rutina (1).
Pueden desarrollarse adenopatías similares debido a infecciones virales como mononucleosis infecciosa (EBV) o citomegalovirus (CMV), toxoplasmosis, linfoma no Hodgkin o leucemia. Hallazgos similares en la radiografía de tórax pueden ser consecuencia de cáncer de pulmón, sarcoidosis o tuberculosis.
La evaluación de una masa mediastínica se analizará en otro apartado.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Las radiografías de tórax o las anomalías en el examen físico deben confirmarse con una tomografía computarizada o PET (positron emission tomography) de tórax para elegir el procedimiento de biopsia más eficaz. Si solo hay adenopatías mediastínicas, puede estar indicada una mediastinoscopia, una cirugía toracoscópica videoasistida o un procedimiento de Chamberlain (una toracotomía anterior izquierda limitada que permite la biopsia de ganglios mediastínicos inaccesibles por mediastinoscopia cervical). Asimismo, puede considerarse una biopsia del núcleo guiada por TC; una aspiración con aguja fina a menudo es inadecuada para el diagnóstico de linfoma de Hodgkin.
La biopsia revela células de Reed-Sternberg (células binucleadas grandes) con un infiltrado celular heterogéneo característico, que consiste en histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos. El linfoma de Hodgkin clásico tiene 4 subtipos histopatológicos (2) (véase tabla Subtipos histopatológicos del linfoma de Hodgkin):
Esclerosis nodular: tejido fibroso denso que rodea nódulos de tejido afectado por Hodgkin
Celularidad mixta: cantidad moderada de células de Reed-Sternberg con un infiltrado basal mixto
Rico en linfocitos: pocas células de Reed-Sternberg pero muchas células B
Depleción linfocítica: numerosas células de Reed-Sternberg más fibrosis extensa
El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular ha sido reclasificado como linfoma de células B no Hodgkin por la International Consensus Classification y se denomina linfoma de células B con predominio linfocítico nodular (3).
Cortesía de la FDA.
Por lo general, se solicita un hemograma completo con recuento diferencial, velocidad de sedimentación globular (VSG), lactato deshidrogenasa (LDH) y pruebas para evaluar las funciones renal y hepática. Los resultados de las pruebas pueden ser anormales pero no son diagnósticos.
El hemograma completo puede mostrar una ligera leucocitosis polimorfonuclear. La linfocitopenia puede ser temprana y es un factor pronóstico adverso. La eosinofilia es común y también puede haber trombocitosis. Por lo general, aparece anemia en la enfermedad avanzada. En dicho caso, la reutilización defectuosa del hierro se caracteriza por bajas concentraciones séricas de éste, baja capacidad de fijación del hierro, aumento de la ferritina sérica e incremento del hierro en médula ósea. La pancitopenia es ocasionalmente causada por la invasión de la médula ósea, más comúnmente en el subtipo de depleción de linfocitos.
Puede haber altas concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, pero los aumentos no siempre indican compromiso de la médula ósea o hepático. Los aumentos de la fosfatasa alcalina leucocítica, la haptoglobina sérica y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar la presencia de citocinas inflamatorias del linfoma de Hodgkin agudo. Estas sustancias se miden y pruebas a veces se realizan para evaluar síntomas no específicos y pueden sugerir un linfoma de Hodgkin; no se realizan en todos los pacientes con linfoma. Se acostumbra a solicitar la medida de la velocidad de sedimentación globular (VSG), un marcador indirecto de inflamación, y su elevación predice un resultado menos favorable.
Puede ocurrir hiperesplenismo en pacientes con marcada esplenomegalia.
Una FDG (fluorodeoxyglucose)-PET/TC combinada de tórax, abdomen y pelvis es el estudio de diagnóstico por imágenes de elección para la estadificación del linfoma de Hodgkin (véase más abajo). Las lesiones óseas se detectan más comúnmente con el uso de FDG-PET. Si no se dispone de FDG-PET/TC combinada, se realiza una tomografía computarizada con contraste de tórax, abdomen y pelvis.
Por lo general, solo se realiza una biopsia de médula ósea si no se obtiene una PET/TC y si los hallazgos pueden alterar el tratamiento.
En función de los hallazgos se solicitan otros estudios (p. ej., RM si hay síntomas de compresión medular). Otras pruebas recomendadas incluyen fracción de eyección cardíaca si se anticipa el uso de antraciclinas y pruebas de función pulmonar si se considera la administración de bleomicina.
Subtipos histopatológicos de linfoma de Hodgkin (clasificación de la OMS)
Tipo histológico | Aspecto morfológico | Inmunogenotipo de las células tumorales |
|---|---|---|
Clásico | ||
Esclerosis nodular | Tejido fibroso denso que rodea nódulos de tejido de Hodgkin | CD15+, CD30+, CD20– |
Celularidad mixta | Cantidad moderada de células de Reed-Sternberg con un infiltrado basal mixto | CD15+, CD30+, CD20– |
Rico en linfocitos | Escasas células de Reed-Sternberg Numerosos linfocitos B | CD15+, CD30+, CD20– |
Depleción linfocítica | Numerosas células de Reed-Sternberg Fibrosis extensa | CD15+, CD30+, CD20– |
Nodular con predominio linfocítico* | ||
Pocas células neoplásicas (células linfocíticas o histiocítcas o ambas) Muchos linfocitos B pequeños Patrón nodular | CD15–, CD30–, CD20+, EMA+ | |
EMA = antígeno de membrana epitelial. | ||
* Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma has been reclassified as an non-Hodgkin B-cell lymphoma by the International Consensus Classification and is called nodular lymphocyte predominant B-cell lymphoma (see Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253. doi:10.1182/blood.2022015851). | ||
Estadificación
Después del diagnóstico, se determina el estadio para orientar el tratamiento. El sistema de estadificación de Lugano comúnmente utilizado (véase tabla Estadificación de Lugano de los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin) incorpora
Síntomas
Hallazgos del examen físico
Rsultados de los estudios de diagnóstico por imágenes, como radiografía de tórax, TC de tórax, abdomen y pelvis, estudios de diagnóstico por imágenes funcionales con FDG-PET.
A veces, hallazgos de biopsia de médula ósea
No se requiere laparotomía para la estadificación.
Estadificación de Lugano del linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin
Estadio* | Criterios |
|---|---|
Estadio limitado | |
I | En una sola región linfática o un solo sitio extraganglionar |
II | En ≥ 2 regiones linfáticas del mismo lado del diafragma y puede incluir compromiso extraganglionar contiguo limitado |
Estadio avanzado | |
III | En los ganglios linfáticos, el bazo o ambos y a ambos lados del diafragma |
IV | Compromiso extraganglionar (p. ej., hueso, médula ósea, pulmones, hígado) |
*La subclasificación E indica compromiso de un solo sitio extraganglionar en el estadio I o compromiso extraganglionar contiguo limitado en el estadio II. La afectación de sitios extraganglionares no contiguos se considera estadio IV. Además, los estadios del linfoma de Hodgkin pueden clasificarse en A para indicar la ausencia o B para señalar la presencia de síntomas sistémicos (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna). La enfermedad voluminosa se define como una masa ganglionar única ≥ 10 cm de dimensión máxima basada en la imagen de TC. La enfermedad voluminosa en el linfoma de Hodgkin de estadio limitado a veces se define como ≥ 7 cm en comparación con el valor de corte tradicional de 10 cm. | |
Referencias del diagnóstico
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059–3068, 2014.
2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms [published correction appears in Leukemia 2023 Sep;37(9):1944-1951]. Leukemia 36(7):1720–1748, 2023. doi:10.1038/s41375-022-01620-2
3. Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253. doi:10.1182/blood.2022015851
Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Quimioterapia
Anticuerpo-fármaco conjugado (p. ej., brentuximab vedotin)
Inmunoterapia (p. ej., inhibidores del punto de control inmunitario [checkpoint inhibitors])
Radioterapia
A veces, autotrasplante de células madre autólogas
La elección de la modalidad terapéutica es compleja y depende del estadio preciso de la enfermedad. Antes del tratamiento y cuando corresponda, los pacientes deben analizar las opciones para preservar la fertilidad con sus oncólogos y un especialista en fertilidad.
Tratamiento inicial
Por lo general, la enfermedad en estadio limitado se trata con un esquema abreviado de quimioterapia compuesto por doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) con radioterapia o sin ella. En caso de enfermedad mediastínica voluminosa, la quimioterapia puede ser de mayor duración o de un tipo diferente, y a menudo se incluye radioterapia. La bleomicina generalmente se evita en pacientes > 60 años debido al aumento del riesgo de toxicidad pulmonar.
La enfermedad en estadio avanzado generalmente se maneja con regímenes basados en el régimen AVD. Las opciones razonables pueden incluir ABVD, AVD (sin bleomicina), BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), AVD más brentuximab vedotina, y AVD más nivolumab, que se cree que podría convertirse en el nuevo tratamiento de referencia. La elección del tratamiento en la enfermedad avanzada es individualizada y se basa en las características del paciente (p. ej., estadio de la enfermedad, comorbilidades), posibles toxicidades de la medicación y la preferencia del paciente. Estos enfoques alternativos se basan en gran medida en los hallazgos de grandes ensayos aleatorizados. En el ensayo RATHL (Terapia adaptada a la respuesta en el linfoma de Hodgkin avanzado), los pacientes fueron tratados con ABVD, y aquellos que tuvieron una PET negativa después de 2 ciclos recibieron 4 ciclos adicionales con AVD (sin bleomicina), mientras que los que tuvieron una PET positiva recibieron BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona [1]). En el ensayo ECHELON-1, los pacientes tratados con AVD más el conjugado anticuerpo anti-CD30- brentuximab vedotin tuvieron resultados superiores a los pacientes tratados con ABVD, con mayor beneficio aparente en los pacientes más jóvenes con mayor riesgo (2, 3). El manejo óptimo de pacientes muy mayores o frágiles no está estandarizado.
Tratamiento posterior
Múltiples regímenes de quimioterapia de segunda línea se consideran aceptables para los pacientes que no se curan con la terapia de primera línea. Para los pacientes que logran una buena respuesta a la terapia de segunda línea, se debe considerar la quimioterapia en altas dosis y el trasplante de células madre autólogas, mientras que los que no responden pueden ser candidatos para líneas de terapia subsiguientes o el trasplante alogénico de células madre.
El brentuximab vedotin y los inhibidores del punto de control nivolumab y pembrolizumab pueden usarse para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin que han recibido al menos 2 formas previas de tratamiento (4, 5).
Complicaciones del tratamiento
La quimioterapia, particularmente con agentes alquilantes (mecloretamina, ciclofosfamida, procarbazina), doxorubicina y etopósido, aumenta el riesgo leucemia entre 3 y 10 años después del tratamiento.
La radioterapia aumentan el riesgo de tumores sólidos malignos (p. ej., mamarios, digestivos, pulmonares, tiroideos, de partes blandas).
La doxorrubicina y la radiación mediastínica aumentan el riesgo de miocardiopatía, aterosclerosis coronaria y valvulopatía.
La bleomicina puede inducir una lesión pulmonar, que puede ser grave y rara vez mortal.
El brentuximab vedotin es mielosupresor y, especialmente cuando se combina con vinblastina, puede provocar una neuropatía periférica de larga duración.
Los inhibidores del punto de control inmunitario se asocian con toxicidades inmunitarias.
Control posterior al tratamiento
Todos los pacientes que no tienen una PET negativa al final de la terapia de inducción deben someterse a una biopsia o ser seguidos de cerca con estudios de diagnóstico por imágenes seriados; si hay enfermedad residual, se requiere tratamiento adicional. Una vez en remisión, se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de recaída durante 5 años. En aquellos pacientes con manifestaciones de recidiva, que se definen como la reaparición de la enfermedad en los sitios donde se hallaba o en sitios nuevos, deben obtenerse imágenes con PET/TC o solo TC. Los estudios de diagnóstico por imágenes programados en forma sistemática no son obligatorios en pacientes asintomáticos. Para el cronograma de vigilancia postratamiento, véase tabla Vigilancia postratamiento del linfoma de Hodgkin.
Vigilancia postratamiento del linfoma de Hodgkin
Evaluación | Cronograma |
|---|---|
Anamnesis y examen físico, hemograma completo con recuento diferencial, creatinina, pruebas hepáticas | Primeros 2 años, cada 3 meses Años 3–5, cada 6 meses |
PET/CT | En cualquier momento durante el seguimiento si surgen síntomas o hallazgos anormales |
Concentraciones de tirotropina | Cada 6 meses después de la radioterapia cervical |
Breast cancer screening. | Anualmente a partir de los 8-10 años después del tratamiento o a los 40 años si se administró radioterapia por encima del diafragma Considerar la RM mamaria si la radioterapia se administra a la edad ≤ 30 años |
Referencias del tratamiento
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
4. Armand P, Engert A, Younes A, et al: Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial [published correction appears in J Clin Oncol 2018 Sep 10;36(26):2748]. J Clin Oncol 36(14):1428–1439, 2018. doi:10.1200/JCO.2017.76.0793
5. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al: Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 35(19):2125–2132, 2017. doi:10.1200/JCO.2016.72.1316
Pronóstico del linfoma de Hodgkin
Alrededor del 85 al 90% de los pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en estadio limitado se curan, en comparación con el 75 al 80% de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado (1). La enfermedad en estadio limitado se subdivide con frecuencia en grupos con pronóstico favorable y desfavorable. La enfermedad desfavorable se basa en factores de riesgo, como por ejemplo:
Presencia de enfermedad voluminosa
≥ 4 sitios ganglionares involucrados
Edad > 50 años
La velocidad de sedimentación globular (VSG) > 50 mm/hora sin síntomas B o > 30 mm/hora con síntomas B (pérdida de peso, fiebre, sudoración nocturna)
Los factores de riesgo para el linfoma de Hodgkin en estadio avanzado incluyen
Sexo masculino
Edad > 45 años
Estadio 4 de la enfermedad
Signos de inflamación inducida por el tumor (baja albúmina, anemia, leucocitosis y linfopenia)
Sin embargo, la selección de los factores de riesgo a utilizar en la estimación del pronóstico aún está sujeta a revisión. Los pacientes que no logran una remisión completa con el tratamiento o que recaen dentro de los 12 meses tienen mal pronóstico.
Referencia del pronóstico
1. National Institutes of Health: National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End-Results (SEER) Program. Cancer Stat Facts—Hodgkin Lymphoma. SEER 2023
Conceptos clave
El linfoma de Hodgkin se origina en las células B.
Los pacientes habitualmente se presentan con adenopatías indoloras o con una adenopatía mediastínica o cervical incidental descubierta en la radiografía de tórax o el examen físico.
La biopsia muestra células patognomónicos, binucleadas de Reed-Sternberg.
La mayoría de los pacientes se curan con quimioterapia combinada y a veces terapias sistémicas o radioterapia adicionales.
Las opciones terapéuticas subsiguientes incluyen quimioterapia en altas dosis, trasplante autólogo de células madre o brentuximab vedotin y los inhibidores del punto de control nivolumab y pembrolizumab.
Más información
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