La hemoglobinuria paroxística nocturna es un trastorno raro caracterizado por hemólisis intravascular con hemoglobinuria. La leucopenia, la trombocitopenia, las trombosis arteriales y venosas, y las crisis episódicas son frecuentes. El diagnóstico requiere citometría de flujo. El tratamiento se realiza con inhibidores del complemento.
(Véase también Generalidades sobre la anemia hemolítica).
La mediana de edad de inicio de la hemoglobinuria nocturna paroxística se sitúa en la treintena, pero puede iniciarse a cualquier edad (1). Afecta casi por igual a ambos sexos. A pesar de lo que su nombre indica, la hemólisis ocurre durante todo el día, no solo por la noche.
Referencia general
1. de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood 2008;112(8):3099-3106. doi:10.1182/blood-2008-01-133918
Etiología de la hemoglobinuria paroxística nocturna
La hemoglobinuria paroxística nocturna es un trastorno clonal causado por una mutación adquirida en el gen PIGA de las células madre hematopoyéticas. PIGA, ubicado en el cromosoma X, codifica una proteína que es integral para la formación del ancla de glucosilfosfatidilinositol (GPI) para proteínas de membrana. Las mutaciones en el gen PIGA dan como resultado la pérdida de todas las proteínas ancladas a GPI, incluyendo CD55 y CD59, una importante proteína reguladora del complemento, en la superficie de las células sanguíneas. Como consecuencia, las células son susceptibles a la activación del complemento, lo que conduce a la hemólisis intravascular continua de los eritrocitos.
Fisiopatología de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Pueden ocurrir trombosis arterial y venosa en los miembros y en sitios menos comunes como las venas porta y los senos venosos cerebrales. La trombosis es el resultado de una mayor activación del complemento y la hemólisis.
La pérdida urinaria prolongada de hemoglobina puede provocar deficiencia de hierro.
La hemoglobinuria paroxística nocturna se asocia con disfunción de la médula ósea, probablemente debido a un ataque inmunológico contra las células madre hematopoyéticas, que a menudo conduce a leucopenia y trombocitopenia. Aproximadamente el 50% de los pacientes con anemia aplásica, un trastorno de insuficiencia de la médula ósea autoinmunitario, poseen un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna detectable (1).
Referencia de la fisiopatología
1. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021;2021(1):143-152. doi:10.1182/hematology.2021000245
Síntomas y signos de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Las crisis suelen producirse en presencia de un "desencadenante", como infecciones, transfusión, uso de hierro, vacunas o menstruación. Puede haber dolor abdominal, torácico y lumbar, y síntomas de anemia grave.
Las manifestaciones de la trombosis vascular dependen del vaso afectado y pueden causar síntomas como dolor abdominal o cefalea, además del edema de la pierna o el brazo.
Diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Citometría de flujo
Se sospecha hemoglobinuria paroxística nocturna en pacientes con síntomas típicos de anemia (p. ej., palidez, fatiga, mareos, posible hipotensión) o anemia normocítica sin causa reconocida con hemólisis intravascular, en particular si hay leucopenia o trombocitopenia y/o eventos trombóticos.
El diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna se establece con citometría de flujo, que se usa para determinar la ausencia de proteínas específicas de la superficie de los eritrocitos o los leucocitos (CD59, CD55 y proaerolisina marcada con fluoresceína [FLAER por sus siglas en inglés] en leucocitos). La citometría de flujo es muy sensible y específica.
El examen de médula ósea no es necesario, pero si se realiza para descartar otros trastornos, suele mostrar una hipoplasia eritroide.
La hemoglobinuria macroscópica es frecuente durante las crisis, y la orina puede va a contener hemosiderina en forma continua.
Aproximadamente un tercio de los pacientes con clones de hemoglobinuria paroxística nocturna tienen hemoglobinuria paroxística nocturna clásica con características de hemólisis y riesgo trombótico (1). Los clones de hemoglobinuria paroxística nocturna suelen aparecer en pacientes con insuficiencia de la médula ósea (anemia aplásica adquirida) que no tienen síntomas relacionados con la HPN. Estos pacientes tienen típicamente clones más pequeños (< 30%) de HPN subclínica y no se benefician con inhibidores del complemento; en cambio, el tratamiento definitivo se dirige a la anemia aplásica. Sin embargo, la HPN clásica puede evolucionar de anemia aplásica, y los pacientes con anemia aplásica deben ser evaluados anualmente para detectar la presencia de un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna. Por el contrario, los pacientes que presentan hemoglobinuria paroxística nocturna clásica pueden experimentar insuficiencia progresiva de la médula ósea y, en última instancia, requieren tratamiento para la anemia aplásica con inmunosupresión o trasplante de médula ósea.
Referencia del diagnóstico
1. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021;2021(1):143-152. doi:10.1182/hematology.2021000245
Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Inhibidores del complemento (p. ej., eculizumab)
Medidas sintomáticas
Los pacientes con clones pequeños (es decir, < 10% por citometría de flujo) que en general son asintomáticos generalmente no necesitan tratamiento. Las indicaciones para el tratamiento son
Anemia sintomática o necesidad de transfusión
Trombosis
La inhibición del complemento reduce los requerimientos de transfusión, el riesgo de tromboembolia y los síntomas y mejora la calidad de vida.
A menudo se utilizan los anticuerpos monoclonales que se unen a C5 y actúan como inhibidores terminales del complemento (p. ej., eculizumab). En un ensayo clínico, eculizumab redujo la hemólisis intravascular y fue un tratamiento eficaz para la hemoglobinuria paroxística nocturna (1).
Los inhibidores proximales del complemento pegcetacoplan (inhibidor de C3, administrado por infusión subcutánea) e iptacopan (inhibidor oral del factor B, administrado por vía oral) bloquean la hemólisis a través de la vía alternativa. Los inhibidores del complemento proximal tienen el potencial de bloquear tanto la hemólisis intravascular como la extravascular, que se produce como consecuencia de la inhibición de C5 (2). Tanto la inhibición del complemento terminal como la proximal aumentan el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que los pacientes deben recibir la vacuna antimeningocócica o iniciar un tratamiento antibiótico profiláctico al menos 14 días antes de comenzar la terapia.
Si la inhibición del complemento no está disponible, los corticosteroides pueden aumentar la hemoglobina y reducir la hemólisis en algunos pacientes, pero no hay evidencia que lo avale. Sin embargo, debido a los efectos adversos del uso a largo plazo, los corticosteroides deben evitarse para el tratamiento a largo plazo. La inhibición del complemento no trata la insuficiencia concomitante de la médula ósea.
Las medidas de sostén incluyen suplementos orales de hierro y ácido fólico, y a veces, transfusiones.
Por lo general, las transfusiones se reservan para las crisis o la anemia sintomática. Se administra heparina seguida de warfarina u otro anticoagulante para la trombosis aguda, pero en general no se requiere a largo plazo una vez se inicia la terapia con inhibidores del complemento.
Referencias del tratamiento
1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006;355(12):1233-1243. doi:10.1056/NEJMoa061648
2. Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2021;384(11):1028-1037. doi:10.1056/NEJMoa2029073
Conceptos clave
La hemoglobinuria paroxística nocturna puede causar hemólisis en cualquier momento del día, no solo de noche.
Las características clínicas comunes incluyen hemoglobinuria, pancitopenia y trombosis arteriales y venosas.
Las trombosis venosas se producen en lugares inusuales, (p. ej., en las venas hepáticas).
Trate a los pacientes sintomáticos con inhibidores del complemento.
