El síndrome hipereosinofílico es una enfermedad caracterizada por eosinofilia en sangre periférica, con manifestaciones de compromiso o disfunción orgánica directamente relacionada con la eosinofilia sin parasitosis, alergias u otras causas secundarias de eosinofilia. Los síntomas pueden ser innumerables, lo que depende del órgano afectado. El diagnóstico implica descartar otras causas de eosinofilia, y estudios de médula ósea y citogenéticos. El tratamiento puede incluir corticosteroides y a veces imatinib, pero depende del subtipo específico de síndrome hipereosinofílico.
Tradicionalmente, el síndrome hipereosinofílico se define como eosinofilia en sangre periférica > 1.500/mcL (> 1,5 × 109/L) que persiste ≥ 6 meses con evidencia de disfunción orgánica. (Véase también Producción y función de los eosinófilos).
Anteriormente, el síndrome hipereosinofílico se consideraba idiopático, pero la caracterización molecular ha revelado que muchos casos tienen trastornos clonales específicos (1). Una limitación de la definición tradicional es que no incluye a los pacientes con algunas de las mismas anomalías (p. ej., defectos cromosómicos) que son causas conocidas de síndrome hipereosinofílico pero que no cumplen la definición tradicional del síndrome hipereosinofílico respecto del grado o el tiempo de evolución de la eosinofilia. Otra limitación es que algunos pacientes con eosinofilia y lesiones orgánicas que caracterizan al síndrome hipereosinofílico necesitan tratamiento antes de los 6 meses requeridos para confirmar los criterios diagnósticos tradicionales. La eosinofilia de cualquier etiología puede causar los mismos tipos de daño tisular.
Síndromes hipereosinofílicos clonales
Hay dos subtipos amplios de síndrome hipereosinofílico clonal (véase tabla Síndromes hipereosinofílicos clonales):
Variante mieloprofilerativa
Variante linfoproliferativa
La variante mieloproliferativa se asocia a menudo con una pequeña deleción intersticial en el cromosoma 4 en el sitio CHIC2 que produce el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA (que tiene actividad de tirosina cinasa capaz de transformar las células hematopoyéticas). Los pacientes presentan con frecuencia
Anemia
Niveles elevados de triptasa sérica
Aumento de las concentraciones séricas de vitamina B12
Eosinófilos hipogranulosos o vacuolados
Mielofibrosis
Esplenomegalia
Trombocitopenia
A menudo, los pacientes con el subtipo mieloproliferativo tienen fibrosis endomiocárdica y rara vez pueden presentar leucemia mieloide agudo o leucemia linfoblástica aguda. Los pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA suelen ser de sexo masculino y pueden responder al imatinib (un inhibidor de la tirosina cinasa).
Una pequeña proporción de pacientes con la variante mieloproliferativa del síndrome hipereosinofílico tiene cambios citogenéticos que afectan al receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) y también puede ser sensible a los inhibidores de la tirosina cinasa como el imatinib (2). Otras anomalías citogenéticas incluyen el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) o de la Janus cinasa 2 (PCM1-JAK2). Recientemente, ETV6-ABL1 y varias fusiones de FLT3 se han agregado a los reordenamientos genéticos asociados con la hipereosinofilia.
Algunos pacientes tienen leucemia eosinófila crónica, en la que las células blásticas aumentan en el examen de la médula ósea, pero no más del 20%.
La variante linfoproliferativa se asocia con una población clonal de linfocitos T con fenotipo aberrante. La PCR (polymerasechain reaction) muestra una reorganización del receptor de células T clonal. Los pacientes presentan con mayor frecuencia
Angioedema o anomalías cutáneas
Inmunocomplejos circulantes (a veces, con enfermedad del suero)
Hipergammaglobulinemia (especialmente IgE altas)
Los pacientes con la variante linfoproliferativa también tienen una respuesta favorable más frecuente a los corticosteroides y en ocasiones presentan linfoma de linfocitos T.
Otras variantes del síndrome hipereosinofílico son el síndrome de Gleich (angioedema episódico con eosinofilia), síndrome hipereosinofílico familiar mapeado en 5q 31-33 y otros síndromes específicos de órganos. En los síndromes eosinofílicos de órganos específicos, la infiltración eosinofílica se limita a un solo órgano (p. ej., enfermedad gastrointestinal eosinofílica, neumonía eosinofílica crónica—3).
Puede haber hiperleucocitosis en pacientes con leucemia eosinófila y recuentos muy altos de eosinófilos (p. ej., > 100.000 células/mcL [> 100 × 109/L]). Los eosinófilos pueden formar agregados que ocluyen pequeños vasos sanguíneos, lo que causa isquemia tisular y microinfartos. Las manifestaciones comunes son hipoxia cerebral o pulmonar (p. ej., encefalopatía, disnea o insuficiencia respiratoria).
Síndromes hipereosinofílicos clonales
Característica | Variante mieloproliferativa | Variante linfoproliferativa |
|---|---|---|
Genética | Reordenamiento de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2, o ETV6-ABL1 | Población clonal de linfocitos T con fenotipo aberrante |
Manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio | Anemia Niveles elevados de triptasa sérica Aumento de las concentraciones séricas de vitamina B12 Fibrosis endomiocárdica Eosinófilos hipogranulosos o vacuolados Mielofibrosis Esplenomegalia Trombocitopenia | Angioedema Inmunocomplejos circulantes (a veces, con enfermedad del suero) Hipergammaglobulinemia (en especial IgE) Anomalías de la piel |
Mayor riesgo de trastorno futuro | Linfoma de linfocitos T | |
Respuesta a fármacos | Imatinib y otros inhibidores de tirosina cinasa | Corticosteroides |
Síndrome hipereosinofílico idiopático
El síndrome hipereosinofílico idiopático es raro, tiene una prevalencia desconocida y la mayoría de las veces afecta a individuos de 20 a 50 años de edad. Sólo algunos pacientes con eosinofilia prolongada presentan la disfunción orgánica que caracteriza al síndrome hipereosinofílico. Si bien puede haber compromiso de cualquier órgano, en general afecta el corazón, los pulmones, la piel y el sistema nervioso. El compromiso cardíaco puede causar morbimortalidad significativa.
Referencias generales
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al: The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol 98(8):1286–1306, 2023. doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.
3. Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:129–148, 2022.
Signos y síntomas del síndrome hipereosinofílico
Los síntomas son diversos y dependen del órgano disfuncional (véase tabla Anormalidades en pacientes con síndrome hipereosinofílico).
Anormalidades en pacientes con síndrome hipereosinofílico
Aparato o sistema | Prevalencia | Manifestaciones |
|---|---|---|
General | ≈ 50% | Anorexia Cansancio Fiebre Mialgias Debilidad Pérdida de peso |
Cardiopulmonar | > 70% | Trombos murales y émbolos Miocardiopatía restrictiva o infiltrativa, o insuficiencia mitral o tricuspídea con tos, disnea, insuficiencia cardíaca, arritmias, enfermedad endomiocárdica, infiltrados pulmonares y derrames pleurales |
Dermatológica | > 50% | Angioedema Dermatografismo Prurito Erupciones (incluidos eccema y urticaria) |
Hematológico | > 50% | Anemia Linfadenopatía Esplenomegalia Fenómenos tromboembólicos Trombocitopenia |
Neurológico | > 50% | Embolias cerebrales con déficits focales Encefalopatía difusa con alteración de la conducta y la función cognitiva, y espasticidad Neuropatía periférica |
Gastrointestinal | > 40% | Cólicos abdominales Diarrea Náuseas |
Inmunitarias | ≈ 40% | Inmunocomplejos circulantes con enfermedad del suero Concentraciones elevadas de inmunoglobulinas (en especial, IgE) |
En ocasiones, los pacientes con eosinofilia pronunciada (p. ej., recuentos de eosinófilos > 100.000/mcL [> 100 × 109/L]) presentan complicaciones de hiperleucocitosis, como manifestaciones de hipoxia cerebral o pulmonar (p. ej., encefalopatía, disnea o insuficencia respiratoria). También pueden ocurrir otras manifestaciones trombóticas (p. ej., trombos murales cardíacos).
Diagnóstico del síndrome hipereosinofílico
Exclusión de eosinofilia secundaria
Pruebas para detectar daño de órganos
Solicitar un examen de la médula ósea con pruebas citogenéticas si no se identifican causas secundarias de eosinofilia.
Hay que considerar la evaluación de un síndrome hipereosinofílico en pacientes con eosinofilia periférica > 1.500/mcL (> 1,5 × 109/L) presente en más de una ocasión, sin causa reconocida, en particular cuando hay manifestaciones de lesión orgánica.
La evaluación para lesiones orgánicas debe incluir pruebas bioquímicas en sangre (p. ej., enzimas hepáticas, creatina cinasa, funcionalidad renal y troponina); ECG, ecocardiografía, pruebas de funcionalidad pulmonar y TC de tórax, abdomen y pelvis. Se solicita aspirado y biopsia de médula ósea con citometría de flujo, pruebas citogenéticas y reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa (rtPCR) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para identificar el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA u otros transcritos de fusión comunes y para evaluar la clonalidad del receptor del linfocito T para excluir la variante linfocítica del síndrome hipereosinofílico y otras posibles causas de eosinofilia (1).
Referencia del diagnóstico
1. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
Tratamiento del síndrome hipereosinofílico
Corticosteroides para la hipereosinofilia y, a menudo, para el tratamiento concurrente de lesiones orgánicas
Imatinib en pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA y otros genes similares
A veces medicamentos para controlar el recuento de eosinófilos (p. ej., hidroxiurea, interferón alfa, etopósido, cladribina)
Tratamiento de sostén
Los tratamientos incluyen terapia inmediata, definitivas (dirigidas al trastorno en sí mismo) y de apoyo (1). No se definió un nivel de eosinofilia en el que se produzca el daño de órganos o en el que deba iniciarse el tratamiento, pero la mayoría de los expertos recomiendan comenzar la terapia con un recuento absoluto de eosinófilos de 1.500 a 2.000 eosinófilos/mcL (1,5 a 2 × 109/L).
Tratamiento inmediato
En los pacientes con eosinofilia muy grave, pueden ocurrir complicaciones de la hiperleucocitosis, como disnea o cambios en el estado mental (por lo general en pacientes con leucemia eosinófila). En estos casos, las dosis altas de corticosteroides (p. ej., que van desde prednisona en dosis de 1 mg/kg o un equivalente a 1 gramo de metilprednisolona) deben iniciarse tan pronto como sea posible. Si el recuento de eosinófilos es más bajo (p. ej., ≥ 50%) después de 24 h, puede repetirse la dosis de corticoides en forma diaria; si no, puede iniciarse un tratamiento alternativo (p. ej., hidroxiurea). Una vez que el recuento de eosinófilos comienza a declinar y se encuentra bajo un mejor control, se pueden iniciar fármacos adicionales.
Es importante considerar la posible infección por Strongyloides antes de la administración de corticosteroides en alta dosis, ya que los corticosteroides pueden precipitar una infección diseminada potencialmente letal (síndrome de hiperinfección).
Tratamiento definitivo
Los pacientes con genes de fusión asociados con FIP1L1/PDGFRA (o genes de fusión similares que involucran PDGFA/B) suelen tratarse con imatinib (2) y, sobre todo si se sospecha una lesión cardíaca, también con corticosteroides. El imatinib iniciado en el momento del diagnóstico puede prevenir el daño de los órganos. Si el imatinib es ineficaz o mal tolerado, puede indicarse otro inhibidor de la tirosina cinasa (p. ej., dasatinib, nilotinib, sorafenib) o utilizar un alotrasplante de células madre hematopoyéticas. Los informes de casos sugieren que el ruxolitinib, un inhibidor de JAK2, puede ser útil en los casos raros que se asocian con la mutación JAK2 (3).
Los pacientes sin el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA, aunque sean asintomáticos, suelen recibir una dosis de prednisona de 60 mg (o 1 mg/kg) por vía oral para determinar la respuesta a los corticoides (es decir, la disminución del recuento de eosinófilos). En pacientes con síntomas o daño orgánico, se continúa con predisona en la misma dosis 1 vez al día durante 2 semanas para después reducirla gradualmente. Los pacientes sin síntomas ni lesiones orgánicas son controlados durante no menos de 6 meses para detectar estas complicaciones. Si no es posible reducir gradualmente los corticosteroides, puede recurrirse a un fármaco ahorrador de corticosteroides (p. ej., hidroxiurea, interferón alfa).
El mepolizumab, un anticuerpo monoclonal IgG completamente humanizado que inhibe la unión de IL-5 a su receptor, puede usarse para el tratamiento de la hipereosinofilia idiopática (4, 5). Reslizumab (anti-IL-5), benralizumab (anti-receptor IL-5) y dupilumab (anti-receptor IL-4) son otros agentes biológicos que se han utilizado en el síndrome hipereosinofílico. En la actualidad se realizan ensayos clínicos de muchos de estos productos biológicos.
Tratamiento de sostén
Puede requerirse tratamiento farmacológico de apoyo y cirugía en caso de manifestaciones cardíacas (p. ej., miocardiopatía infiltrativa, lesiones valvulares, insuficiencia cardíaca). Las complicaciones trombóticas pueden exigir la administración de fármacos antiplaquetarios (p. ej., aspirina, clopidogrel, ticlopidina); si hay un trombo mural en el ventrículo izquierdo o si persisten los ataques isquémicos transitorios pese a la medicación con aspirina está indicada la anticoagulación.
Terapia experimental
Se están evaluando nuevos inhibidores del FGFR1 en esta población escasa de pacientes con hipereosinofilia.
Referencias del tratamiento
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009. doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003. doi:10.1182/blood-2003-01-0081
3. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
4. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al: Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 146: 1397–1405, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
5. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 358:1215–28, 2008. doi:10.1056/NEJMoa070812
Pronóstico del síndrome hipereosinofílico
La muerte suele deberse a una disfunción orgánica, sobre todo cardíaca. El grado y la duración de la eosinofilia no predicen el compromiso cardíaco. El pronóstico varía según la respuesta al tratamiento. La respuesta al imatinib mejora el pronóstico en pacientes con gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA y otros genes de fusión que responden.
Conceptos clave
El síndrome hipereosinofílico es eosinofilia en sangre periférica (> 1500/mcL [> 1,5 × 109/L]) no causada por causas secundarias parasitarias, alérgicas o de otro tipo de eosinofilia, que ha persistido ≥ 6 meses y causó lesiones o disfunciones orgánicas.
El síndrome hipereosinofílico parece ser una manifestación de una serie de trastornos hematopoyéticos, algunos de los cuales tienen una causa genética.
Puede haber compromiso de cualquier órgano, pero en general afecta el corazón, los pulmones, el bazo, la piel y el sistema nervioso; la afectación cardíaca puede causar una morbimortalidad importante.
Hacer pruebas para afectación de órganos, que incluyen enzimas hepáticas; concentraciones de creatina cinasa, creatinina y troponina; ECG y ecocardiografía; pruebas de funcionalidad pulmonar y TC de tórax, abdomen y pelvis.
Hacer examen de médula ósea con pruebas citogenéticas para identificar una causa.
Administrar corticosteroides para la hipereosinofilia grave y/o las lesiones orgánicas. Los inhibidores de la tirosina cinasa tales como bajas dosis de imatinib pueden ser beneficiosos en subtipos asociados con anormalidades cromosómicas características.
