La inmunodeficiencia combinada grave se caracteriza por linfocitos T escasos o ausentes y un número bajo, alto o normal de linfocitos B y de células NK. La mayoría de los lactantes presentan infecciones oportunistas en los primeros 3 meses de vida. El diagnóstico se realiza demostrando la linfopenia, un número nulo o muy bajo de linfocitos T y respuestas proliferativas del linfocito reducidas a los mitógenos. Los pacientes deben permanecer en ambientes protegidos; el tratamiento definitivo es el trasplante de células madre hematopoyéticas.
(Véase también Generalidades sobre las inmunodeficiencias y Abordaje del paciente con un trastorno de inmunodeficiencia).
La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) es una trastorno de inmunodeficiencia primaria que implica inmunodeficiencias humoral y celular combinadas. Es causada por mutaciones en alguno de los muchos genes diferentes (p. ej., para las formas autosómicas recesivas, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, (proteintirosina fosfatasa), o CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] y 2 [RAG2]). Hay varias formas de inmunodeficiencia combinada grave que son autosómicos recesivas; por lo tanto, para que el lactante presente una inmunodeficiencia combinada grave, el mismo gen debe estar mutado en ambos cromosomas.
Existen 4 fenotipos diferentes de linfocitos anormales:
Célula B positiva, célula NK negativa
Célula B negativa, célula NK positiva
Célula B negativa, célula NK negativa
Célula B positiva, célula NK positiva
En la mayoría de las formas de inmunodeficiencia combinada grave faltan los linfocitos T (T-), el número de linfocitos B y/o de células NK puede ser bajo o nulo (B-, NK-) o alto o normal (B+; NK+), dependiendo de la forma de inmunodeficiencia combinada grave. Pero los linfocitos B, incluso cuando son normales en número, no pueden actuar porque faltan los linfocitos T. La función de las células natural killer generalmente se compromete.
La forma más común de inmunodeficiencia combinada grave es la ligada al X. Afecta a la cadena gamma común del receptor de la interleucina (IL)-2 (un componente de al menos 6 receptores de citocinas) y por ello causa una enfermedad grave; el fenotipo es T- B+ NK-. Es el resultado de una mutación en el gen gamma del receptor para la IL-2 (IL-2RG).
La segunda forma más común se debe a una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA), lo que conduce a la apoptosis de los precursores de los linfocitos B, T y células NK; el fenotipo es T- B- NK-.
La siguiente forma más común se debe a una deficiencia de la cadena alfa del receptor de la IL-7; el fenotipo es T- B+ NK+.
Las mutaciones en el gen activador de la recombinación 1-2 (RAG1 o RAG2) representan un fenotipo T-B-NK+ de la inmunodeficiencia combinada grave.
El síndrome de Omenn es otro fenotipo T-B-NK+ de la inmunodeficiencia combinada grave. Por lo general, es el resultado de un alelo RAG defectuoso y, por lo tanto, se conoce comúnmente como inmunodeficiencia combinada grave atípica o inmunodeficiencia combinada grave permeable. Es una forma autosómica recesiva de inmunodeficiencia combinada grave. Con frecuencia, los niveles de IgA, IgG e IgM son bajos, mientras que hay IgE elevada y eosinofilia. Estos pacientes suelen tener un grado variable de linfopenia con un bajo número de células T y B y se presentan con inflamación y adenopatía.
La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) por deficiencia de Artemis es un tipo raro detectado principalmente en niños de ascendencia apache o navaja. Es el resultado de una mutación de DCLRE1C.
Signos y síntomas de la inmunodeficiencia combinada grave
A los 6 meses de edad, la mayoría de los lactantes con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) presentan candidiasis sistémica, infecciones virales persistentes, neumonía por Pneumocystis jirovecii y diarrea, lo que genera retraso de crecimiento. Algunos presentan una enfermedad injerto contra huésped debida a linfocitos maternos o transfusiones sanguíneas. Otros lactantes debutan a los 6 a 12 meses de edad. Los pacientes con síndrome de Omenn pueden desarrollar dermatitis exfoliativa, eritrodermia, descamación, alopecia, diarrea crónica, fallo de medro, adenopatías, eosinofilia, hepatosplenomegalia y niveles séricos elevados de IgE. La deficiencia de ADA puede causar anomalías óseas. En todas las formas, el timo es extremadamente pequeño; el tejido linfoideo puede estar disminuido o ausente.
Todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave son mortales durante la infancia a menos que sean diagnosticadas y tratadas tempranamente.
Diagnóstico de la inmunodeficiencia combinada grave
Detección sistemática neonatal mediante la prueba del círculo de escisión del receptor de células T (TREC)
Antecedentes de infecciones persistentes
Recuento leucocitario
Pruebas de estimulación de antígeno y mitógenos
La evaluación sistemática de todos los recién nacidos utilizando la prueba del círculo de escisión del receptor de células T (TREC) se recomienda a menudo y se realiza de forma sistemática en muchos estados de los Estados Unidos.
La inmunodeficiencia combinada grave se sospecha en niños con antecedentes de infecciones persistentes u otras manifestaciones características. Se realiza un hemograma completo, incluyendo recuento absoluto y diferencial de leucocitos; se miden concentraciones de inmunoglobulinas. Se determinan las respuestas a mitógenos y antígenos de vacuna estándar para evaluar la función de los leucocitos y los anticuerpos.
El trastorno se diagnostica en pacientes que presentan lo siguiente:
Linfopenia
Bajo número o ausencia de linfocitos T
Falta de respuestas proliferativas del linfocito a mitógenos
Se realizan pruebas para determinar el tipo de IDCG; que incluyen la citometría de flujo para determinar recuento de células T, B, y NK. Se miden las concentraciones de ADA y purina nucleósido fosforilasa en los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y los fibroblastos. Puede realizarse pruebas de inactivación del X para determinar si la inmunodeficiencia combinada grave está ligada a dicho cromosoma.
Para ayudar a determinar la gravedad y el pronóstico, los médicos a menudo ponen a prueba a los pacientes para mutaciones comunes que son característicos de inmunodeficiencia combinada grave (p. ej., IL-2RG, RAG1 y RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
No se recomienda la evaluación genética de familiares.
Tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave
Aislamiento inverso
Cuidados paliativos utilizando terapia de reposición con inmunoglobulina, antibióticos y antimicóticos
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Reemplazo enzimático para la deficiencia de ADA
Terapia génica para la inmunodeficiencia combinada grave con deficiencia de ADA
Los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave deben permanecer en aislamiento inverso.
El tratamiento con terapia de reposición con inmunoglobulina, antibióticos (incluida la profilaxis contra P. jirovecii) y los antimicóticos pueden ayudar a evitar infecciones pero no son curativos.
En el 90 a 100% de los lactantes con inmunodeficiencia combinada grave o sus variantes, el trasplante de células madre hematopoyéticas de un hermano con un HLA idéntico restaura la inmunidad. Cuando no se dispone de un hermano con el mismo HLA, pueden usarse células madre hematopoyéticas haploidénticas de un progenitor rigurosamente deplecionadas de linfocitos T. Si la inmunodeficiencia combinada grave se diagnostica a los 3 meses de edad, la supervivencia tras el trasplante de células madre hematopoyéticas de cualquier tipo es del 96%. La quimioterapia previa al trasplante no es necesaria porque los pacientes no tienen linfocitos T y, por lo tanto, no pueden rechazar ningún injerto.
Los pacientes con deficiencia de ADA que no reciben un trasplante de células madre pueden ser tratados con inyecciones de ADA bovina modificada con polietilenglicol una o dos veces a la semana.
La terapia génica tiene éxito en la inmunodeficiencia combinada grave con deficiencia de ADA, pero no se han informado linfomas o leucemias posterapéuticas. Una publicación mostró resultados muy favorables de la terapia génica en 50 casos de inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de adenosina desaminasa (IDCG-ADA) (1). La terapia génica también ha resultado exitosa en la IDCG ligada al cromosoma X, pero ha causado leucemias de células T, lo que contraindica su uso. Se está estudiando la terapia génica para otras formas de IDCG, incluida la inscripción abierta en ensayos clínicos para IDCG-ADA e IDCG ligada al cromosoma X. Un pequeño estudio reciente mostró resultados favorables de la terapia génica en la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) con deficiencia de Artemis (2).
Referencias del tratamiento
1. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2027675
2. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2206575
Conceptos clave
Sospechar inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) si los lactantes tienen infecciones recurrentes, enfermedad de injerto contra huésped o dermatitis exfoliativa.
El diagnóstico se confirma si los pacientes tienen linfopenia, deficiencia de células T y ausencia de respuestas proliferativas de linfocitos a los mitógenos.
Determinar los recuentos de células T, B, y NK para identificar el tipo de inmunodeficiencia combinada grave.
Administrar inmunoglobulina profiláctica y antimicrobianos.
Realizar trasplante de células madre hematopoyéticas en forma temprana siempre que sea posible.
Si los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave y deficiencia de ADA no reciben un trasplante de médula ósea, se puede indicar reemplazo de ADA y a veces terapia génica.
