Toxicidad y abstinencia de opioides

La tolerancia a los opioides se desarrolla rápidamente, con requerimiento de dosis crecientes. Con frecuencia, la tolerancia a los diferentes efectos de los opioides se desarrolla en forma desigual. Por ejemplo, los usuarios de heroína pueden ser relativamente tolerantes a los efectos euforizantes y de depresión respiratoria de la droga, pero presentan miosis y estreñimiento.

Tras el consumo durante solo algunos días, puede aparecer un síndrome de abstinencia menor a los opioides. La gravedad del síndrome aumenta con la dosis de opioides y la duración de la dependencia.

Los efectos a largo plazo de los opioides por sí solos son mínimos; incluso tras décadas de consumo la metadona parece ser fisiológicamente bien toleradas, aunque algunos usuarios de opioidess a largo plazo experimentan estreñimiento crónico, sudoración excesiva, edema periférico, somnolencia y disminución de la libido. Sin embargo, muchos usuarios a largo plazo que se inyectan opioides sufren efectos adversos por los contaminantes (p. ej., talco) y los adulterantes (p. ej., los medicamentos estimulantes de venta libre) y daño cardíaco, pulmonar y hepático debido a infecciones como HIV y hepatitis B o C, que se propagan por compartir agujas, y de técnicas de inyección no estériles (véase Drogadicción intravenosa).

El uso de opioides durante el embarazo puede causar dependencia de opioides en el feto.

La intoxicación aguda por opiáceos se caracteriza por euforia y somnolencia. Son frecuentes los efectos de los mastocitos (p. ej., eritema facial, prurito), sobre todo con la morfina. Los efectos gastrointestinales incluyen náuseas, vómitos, disminución de los ruidos intestinales y estreñimiento.

El principal efecto tóxico es la disminución de la frecuencia y la profundidad respiratorias, que puede progresar a la apnea. Otras complicaciones (p. ej., edema pulmonar, que en general aparece en minutos a unas pocas horas después de la sobredosis del opiáceo) y la muerte se producen sobre todo por la hipoxia. Las pupilas están mióticas. También puede haber delirium, hipotensión, bradicardia, disminución de la temperatura corporal y retención urinaria.

La normeperidina, un metabolito de la meperidina, se acumula con el uso repetido (incluso terapéutico); estimula el sistema nervioso central y puede causar convulsiones.

El síndrome serotoninérgico aparece ocasionalmente cuando se administra fentanilo, meperidina, tramadol, metadona, codeína o oxicodona junto con otros fármacos que tienen efectos serotoninérgicos (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la monoaminooxidasa). El síndrome serotoninérgico consta de 1 o más de las siguientes características:

• Hipertonía

• Temblor e hiperreflexia

• Clonus espontáneo, inducible u ocular

• Sudoración e inestabilidad autónoma

• Agitación

• Temperatura > 38° más clonus ocular o inducible

Si bien es raro, se ha informado leucoencefalopatía espongiforme entre los consumidores de heroína por vía inhalatoria. Los síntomas dependen del momento de la presentación y pueden incluir agitación motora, apatía, ataxia o parálisis. Los síntomas pueden resolverse o progresar a desregulación autónoma y muerte.

El síndrome de abstinencia a los opioides suele incluir signos y síntomas de hiperactividad del sistema nervioso central. El inicio y la duración del síndrome dependen de cada droga en particular y su semivida. Los síntomas pueden aparecer tan pronto como 4 h después de la última dosis de heroína, con un máximo entre las 48 y las 72 h, y desaparecen después de una semana. La ansiedad y el deseo irresistible de conseguir la droga son seguidos de aumento de la frecuencia respiratoria en reposo (> 16 respiraciones/min), en general con sudoración, bostezo, lagrimeo, rinorrea, midriasis y espasmos gástricos. Más tarde, pueden aparecer piloerección ("piel de gallina"), temblores, fasciculaciones musculares, taquicardia, hipertensión, fiebre y escalofríos, anorexia, náuseas, vómitos y diarrea.

La abstinencia de opioides no causa fiebre, convulsiones ni alteraciones del estado mental. Aunque puede ser muy sintomática, la abstinencia de opioides no es letal.

El síndrome de abstinencia en las personas que estaban tomando metadona (que tiene una semivida prolongada) se desarrolla más lentamente y puede ser menos aguda e intensa que la abstinencia de la heroína, aunque los usuarios pueden describirlo como peor. Incluso después de que el síndrome de abstinencia remite, el letargo, el malestar general, la ansiedad y las alteraciones del sueño pueden persistir hasta varios meses. El deseo irresistible de conseguir la droga puede persistir durante años.

La prioridad es el tratamiento para mantener las vías respiratorias y facilitar la respiración.

• Naloxona, 0,4 a 2 mg IV

• A veces, intubación endotraqueal

Los pacientes con respiración espontánea pueden ser tratados con un antagonista opioide, de modo característico naloxona, 0,4-2 mg IV (para niños < 20 kg, 0,1 mg/kg); la naloxona no tiene actvidad agonista y su semivida es muy corta (véase tabla Síntomas y tratamiento de venenos específicos). La naloxona revierte rápidamente la inconsciencia y la apnea debidas a opioides en la mayoría de los pacientes. Si no se dispone de inmediato del acceso IV, la administración IM, por vía subcutánea o intranasal también es eficaz. Si no hay respuesta en el transcurso de 2 min, puede administrarse una segunda o una tercera dosis. La sobredosis masiva de opioides y la intoxicación por opioides sintéicos como derivados de fentanilo podrían precisar dosis mayores de naloxona.

Como algunos pacientes presentan agitación, delirio y agresividad al recuperar la consciencia, y como la naloxona precipita la abstinencia aguda, pueden estar indicadas restricciones físicas suaves si aparecen estos síntomas, que deben aplicarse antes de administrar naloxona. Para reducir la abstinencia de los usuarios a largo plazo, algunos expertos sugieren muy pequeñas dosis de naloxona (0,1 mg) cuando la situación clínica no requiere la reversión total de urgencia.

Los pacientes de apnea inicialmente pueden ser tratados con 2 mg de naloxona IV si se puede dar sin demora; se debe tener en cuenta que la dosis es mayor que para los pacientes que solo están somnolientos. En algunas partes de los Estados Unidos y en algunos otros países, la naloxona está disponible sin receta médica por lo que los pacientes con apnea pueden ser rescatados por amigos o familiares. Cuando se dispone de naloxona y esta se administra en forma rápida, rara vez se requiere intubación endotraqueal.

Los pacientes deben ser observados durante varias horas después de que recuperan la respiración espontánea. Puesto que la duración de la acción de la naloxona es menor que la de algunos opioides, la depresión respiratoria puede reaparecer en el transcurso de varias horas de una sobredosis de metadona o de comprimidos de oxicodona o morfina de liberación sostenida. Por lo tanto, la duración de la observación debe variar dependiendo de la semivida del opioide en cuestión. Por lo general, los pacientes que tomaron opioides de acción más prolongada deben ser admitidos para observación; los pacientes que tomaron opioides de acción breve pueden ser dados de alta después de varias horas.

Si se repite la depresión respiratoria, se debe volver a administrar naloxona en una dosis adecuada. No se ha identificado el mejor régimen de dosificación. Muchos médicos utilizan dosis en bolo repetidas de la misma dosis que fue eficaz inicialmente. Otros utilizan la infusión continua de naloxona; por lo general comienzan con cerca de dos tercios de la dosis efectiva por hora. En teoría, la infusión continua debe permitir la titulación de la dosis para mantener la frecuencia respiratoria sin provocar abstinencia; sin embargo, en la práctica esto puede ser difícil de hacer y la vida del paciente depende de la seguridad de la vía intravenosa; la depresión respiratoria se repetirá rápidamente si se interrumpe la infusión (p. ej., si el paciente tracciona de la IV). Ambos regímenes requieren un estrecho control, típicamente en una unidad de cuidados intensivos.

Los pacientes deben observarse hasta que no se presente actividad farmacológica de la naloxona y no aparezcan síntomas relacionados con los opioides. La semivida en suero de la naloxona es de alrededor de 1 h, de modo que un período de observación de 2 a 3 h después del uso de naloxona debe definir el cuadro. La semivida de la heroína IV es relativamente corta y es raro que la depresión respiratoria por la heroína recidive después de la reversión con naloxona.

El edema pulmonar agudo se trata con oxígeno y a menudo modalidades no invasivas o invasivas de soporte respiratorio (p. ej., presión positiva de dos niveles en las vías aéreas [BiPAP], intubación endotraqueal).

El tratamiento incluye varias estrategias:

• Ningún tratamiento ("privación brusca")

• Sustitución por buprenorfina o metadona

• Clonidina para aliviar los síntomas

• Apoyo en el largo plazo y tal vez naltrexona

El síndrome de abstinencia a opioides es autolimitado y, aunque es muy desagradable, no supone un riesgo vital. Los efectos de la abstinencia metabólica y física menor pueden persistir hasta 6 meses. La abstinencia normalmente se maneja en forma ambulatoria, a menos que los pacientes requieran hospitalización por problemas de salud concurrentes, mentales o médicos.

Las opciones para el manejo de la abstinencia consisten en permitir que el proceso siga su curso (privación brusca; "cold turkey") después de la última dosis de opioides que recibió el paciente o dar otro opioide (sustitución), cuya dosis puede disminuirse gradualmente con un régimen controlado.

La terapia farmacológica con buprenorfina y naloxona se ha convertido en el tratamiento de elección.

La buprenorfina, un agonista opiáceo parcial, administrado en general por vía sublingual, ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de la abstinencia. La naloxona se agrega a la buprenorfina para reducir el abuso potencial. Cuando se toma por vía sublingual, predominan los efectos de la buprenorfina (agonista opioide), reduciendo los síntomas de abstinencia. Si se aplastan e inyectan, los efectos de la naloxona predominan, aumentando los síntomas de abstinencia. La primera dosis de buprenorfina se administra por vía sublingual cuando aparecen los primeros signos de abstinencia. La dosis necesaria para controlar de manera eficaz los síntomas graves se ajusta lo antes posible; normalmente, se utilizan dosis sublinguales de 8 a 16 mg/día. Luego, se reduce la dosis de la buprenorfina durante varias semanas.

El Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) proporciona información sobre la buprenorfina y la capacitación necesaria para calificar para prescribir el fármaco, así como sobre protocolos para el uso de buprenorfina en la desintoxicación o la terapia de mantenimiento (que están disponibles para su descarga).

La metadona solo se administra como parte de programas de tratamiento con opioides certificados por SAMHSA y en contextos de atención aguda en circunstancias limitadas. La metadona se administra por vía oral en la cantidad más pequeña que evite los síntomas de abstinencia graves, pero no necesariamente todos ellos. El rango de dosis inicial típico es de 10 a 30 mg. La titulación debe ser individualizada. La dosis no debe aumentarse más de 10 mg cada 5 días. Una vez estabilizada la abstinencia inicial, la dosis diaria habitual es de 60 a 120 mg por día.

Se dispone de escalas de síntomas para estimar la dosis adecuada. Si se observan signos de abstinencia, deben darse dosis mayores. Después de establecerse la dosis adecuada, esta debería reducirse progresivamente en un 10 a 20%/día, a menos que se tome la decisión de continuar en una dosis estable (mantenimiento con metadona). Durante la disminución de la dosis, es frecuente que los pacientes se sientan ansiosos y pidan más droga.

La abstinencia de metadona en personas con trastorno por consumo de opioides que han participado en un programa de mantenimiento con metadona puede ser particularmente difícil porque su dosis puede ser hasta de 100 mg una vez al día; en estos pacientes, se debe reducir gradualmente la dosis hasta alcanzar 60 mg una vez al día durante varias semanas antes de intentar la desintoxicación completa.

Se ha publicado que la metadona está asociada con la prolongación del intervalo QT y arritmias graves, incluyendo torsades de pointes (véase también Síndrome de QT largo y Torsades de Pointes). Por lo tanto, debe utilizarse con precaución, con la evaluación y el seguimiento adecuados del paciente durante la iniciación y titulación de la dosis.

La clonidina, un fármaco adrenérgico que actúa a nivel central, puede suprimir los signos y síntomas autónomos de abstinencia de opioides. La dosificación inicial es de 0,1 mg por vía oral cada 4 a 6 h y podrá ser aumentada hasta 0,2 mg por vía oral cada 4 a 6 h según la tolerancia. La clonidina puede causar hipotensión y somnolencia, y su abstinencia puede precipitar inquietud, insomnio, irritabilidad, taquicardia y cefalea.

Se han evaluado protocolos rápidos y ultrarrápidos para el tratamiento de la abstinencia y la desintoxicación. En los protocolos rápidos, se utilizan combinaciones de naloxona, nalmefeno y naltrexona para inducir la abstinencia, y clonidina y diversos fármacos adyuvantes para suprimir los síntomas de la abstinencia. Algunos protocolos rápidos utilizan buprenorfina para suprimir los síntomas de abstinencia de opioides. Los protocolos ultrarrápidos pueden usar grandes bolos de naloxona y diuréticos para aumentar la excreción de los opioides mientras los pacientes se encuentran bajo los efectos de la anestesia general; estos protocolos no se recomiendan porque tienen un alto riesgo de complicaciones y ningún beneficio adicional sustancial.

Los médicos deben comprender que la desintoxicación no es un tratamiento por sí mismo. Es solo el primer paso y debe ser seguida por un programa de tratamiento continuo, que puede incluir varias clases de asesoramiento y tal vez el uso de antagonistas no opioides (p. ej., naltrexona).