Le myélome multiple est un cancer des plasmocytes dans lequel des plasmocytes anormaux se multiplient de façon incontrôlable dans la moelle osseuse, et parfois dans d’autres parties de l’organisme.
Les personnes souffrent souvent de douleurs osseuses et de fractures, et peuvent également avoir des troubles rénaux, présenter un système immunitaire affaibli (immunodépression), ainsi que faiblesse et confusion.
Le diagnostic est posé en mesurant la quantité de certains types d’anticorps dans le sang et l’urine, et confirmé par une biopsie de moelle osseuse.
Le traitement comprend souvent une combinaison d’agents conventionnels de chimiothérapie, de corticoïdes, avec un ou plusieurs des éléments suivants : des inhibiteurs du protéasome (tels que le bortézomib, le carfilzomib ou l’ixazomib) ; d’agents immunomodulateurs (tels que le lénalidomide, le thalidomide ou le pomalidomide) ; un inhibiteur de l’exportation nucléaire (le sélinexor) ; ou des anticorps monoclonaux (notamment le daratumumab, l’isatuximab ou l’élotuzumab).
Les plasmocytes se développent à partir des lymphocytes B, un type de globules blancs qui produit, en temps normal, des anticorps (immunoglobulines). Les anticorps sont des protéines qui aident l’organisme à lutter contre les infections. Lorsqu’un seul plasmocyte se multiplie de façon excessive, le groupe résultant de cellules génétiquement identiques (clone) produit une grande quantité d’un type unique d’anticorps. Comme cet anticorps est fabriqué par un clone unique, il est appelé anticorps monoclonal et est également connu sous le nom de protéine M. (Voir aussi Présentation des affections des plasmocytes.)
L’âge moyen des personnes atteintes de myélome multiple est d’environ 70 ans. Bien que sa cause ne soit pas certaine, l’incidence accrue du myélome multiple parmi les proches de personnes déjà atteintes indique qu’il y a une composante héréditaire. D’autres causes possibles sont l’exposition aux radiations, au benzène et à divers solvants.
Normalement, les plasmocytes représentent moins de 1 % des cellules de la moelle osseuse. Dans le myélome multiple, la grande majorité des cellules médullaires est constituée de plasmocytes cancéreux. La surabondance de ces plasmocytes cancéreux dans la moelle osseuse entraîne une surproduction des protéines qui inhibent le développement d’autres éléments normaux de la moelle osseuse, comme les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes (fragments de cellules qui contribuent à former les caillots). Outre la production d’une grande quantité d’anticorps monoclonaux, la production des anticorps de défense normaux est nettement réduite.
Souvent, des collections de plasmocytes cancéreux se développent en tumeurs dans les os. Les cellules cancéreuses sécrètent également des substances qui peuvent provoquer une perte osseuse, le plus souvent dans les os du bassin, la colonne vertébrale, les côtes et le crâne. Plus rarement, ces tumeurs se développent dans d’autres régions, comme le poumon, le foie et les reins.
Symptômes du myélome multiple
Les tumeurs plasmocytaires envahissent souvent les os. La douleur osseuse en est, par conséquent, un symptôme fréquent, principalement dans le dos, les côtes et les hanches. D’autres symptômes sont les conséquences des complications.
Complications
Des fractures peuvent se produire si les tumeurs plasmocytaires provoquent une perte de densité osseuse (ostéopénie ou ostéoporose) et fragilisent les os.
De plus, le calcium libéré par les os entraîne une augmentation anormale de son taux dans le sang, provoquant parfois une constipation, des mictions fréquentes, des troubles rénaux, une faiblesse et une confusion.
La diminution de la production de globules rouges induit souvent une anémie, qui se traduit par une fatigue, une faiblesse et une pâleur, et qui peut entraîner des troubles cardiaques. La diminution de la production de globules blancs entraîne, elle, des infections répétées, avec de la fièvre et des frissons. La diminution de la production de plaquettes altère la capacité du sang à coaguler, et entraîne une tendance à développer facilement des ecchymoses ou des hémorragies.
Certaines parties des anticorps monoclonaux, connues sous le nom de chaînes légères, se déposent fréquemment dans les tubes collecteurs des reins. Ceci peut parfois créer des lésions irréversibles en perturbant leur fonction de filtre et en entraînant une insuffisance rénale. Les chaînes légères de l’anticorps qui se trouvent dans les urines (ou le sang) sont appelées protéines de Bence Jones. L’augmentation du nombre de cellules cancéreuses peut induire un excès de production et d’excrétion d’acide urique dans les urines, ce qui peut provoquer des calculs rénaux. Le dépôt de certains types des constituants des anticorps dans les reins ou dans d’autres organes peut induire une amylose, une autre maladie grave qui touche un petit nombre de personnes atteintes d’un myélome multiple.
Dans de rares cas, en raison de l’épaississement du sang (syndrome d’hyperviscosité), le myélome multiple perturbe le flux sanguin au niveau de la peau, des doigts, des orteils, du nez, des reins et du cerveau.
Diagnostic du myélome multiple
Analyses de laboratoire
Biopsie de la moelle osseuse
Radiographie ou d’autres examens par imagerie (imagerie par résonance magnétique et tomographie par émission de positons associée à la tomodensitométrie)
Le myélome multiple peut être découvert avant même que les personnes ne développent des symptômes, lorsque des examens biologiques réalisés pour d’autres raisons montrent un taux élevé de protéines dans le sang ou les urines, ou lorsqu’une radiographie réalisée pour d’autres raisons montre des zones spécifiques de perte de densité osseuse. Cette perte osseuse peut être diffuse ou, plus souvent, être restreinte à des zones isolées au niveau des os.
Le myélome multiple peut parfois être évoqué devant des symptômes tels que des douleurs dorsales ou d’autres douleurs osseuses, une asthénie, une fièvre et des ecchymoses. Des analyses de sang peuvent aussi mettre en évidence une anémie, une diminution des globules blancs ou des plaquettes, ou encore une insuffisance rénale.
L’électrophorèse et l’immunofixation des protéines sériques et urinaires sont les analyses de laboratoire les plus utiles. Ces examens mettent en évidence la surabondance d’un seul type d’anticorps monoclonal que l’on retrouve chez la plupart des personnes atteintes de myélome multiple. On mesure également le taux des différents types d’anticorps, en particulier les IgG et les IgA. Les myélomes multiples à IgM, IgD et en particulier IgE sont extrêmement rares. Le taux de calcium dans le sang est également mesuré.
Les urines des 24 heures sont analysées pour mesurer la quantité et le type de protéines présentes. On retrouve ainsi des protéines de Bence Jones qui représentent une partie de l’anticorps monoclonal, dans les urines chez la moitié des personnes atteintes de myélome multiple.
Une ponction et une biopsie de moelle osseuse sont pratiquées pour confirmer le diagnostic. Chez les personnes atteintes d’un myélome multiple, les échantillons de moelle osseuse présentent un grand nombre de plasmocytes anormaux disposés en feuillets ou en amas. Les cellules prises isolément peuvent également avoir un aspect anormal.
En outre, d’autres analyses de sang sont utiles pour déterminer l’état d’avancée du myélome multiple (classification). Certains changements du taux sanguin de protéines particulières (par exemple, des taux élevés de bêta-2 microglobuline et un taux réduit d’albumine) au moment du diagnostic indiquent généralement un mauvais pronostic et peuvent influencer les décisions thérapeutiques. En outre, des anomalies chromosomiques spécifiques et des taux de lactate déshydrogénase sérique élevés sont indicateurs d’une survie réduite.
Même si les observations radiographiques suggèrent le diagnostic, des examens d’imagerie supplémentaires sont nécessaires pour déterminer quels os sont atteints. Des radiographies du corps entier (série squelettique) sont généralement réalisées. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomographie par émission de positons (TEP) associée à la tomodensitométrie (TDM) peut aussi être réalisée pour examiner les sites spécifiques de douleur osseuse.
Traitement du myélome multiple
Une combinaison de différents types de médicaments (par exemple, corticoïdes associés à un agent immunomodulateur, tel que thalidomide, lénalidomide ou pomalidomide, et/ou des inhibiteurs du protéasome, tels que bortézomib, carfilzomib, ou ixazomib, ou l’inhibiteur d’exportation nucléaire sélinexor). En outre, les agents de chimiothérapie conventionnels peuvent également être utilisés en association avec ces types de médicaments.
Anticorps monoclonaux (par exemple, élotuzumab, isatuximab et daratumumab) le plus souvent en association avec des corticoïdes et un agent immunomodulateur ou un inhibiteur du protéasome.
Éventuellement, greffe de cellules souches (également appelée greffe de cellules hématopoïétiques)
Parfois, radiothérapie pour traiter la douleur osseuse
Traitement des complications
Le myélome multiple reste une maladie incurable malgré des progrès thérapeutiques majeurs. La prise en charge vise simplement à prévenir ou soulager les symptômes et les complications, en détruisant les plasmocytes pathologiques et en ralentissant la progression de la maladie.
Le traitement ne commence généralement pas avant que des symptômes ou des complications ne se développent, sauf dans le cas où la personne est asymptomatique et ne souffre d’aucune complication évidente, mais présente des caractéristiques de risque accru. Ces caractéristiques de risque accru comprennent une maladie très étendue, les taux sanguins de certaines protéines et des anomalies génétiques spécifiques dans les cellules tumorales.
Plusieurs médicaments sont en général utilisés pour ralentir la progression du myélome multiple en détruisant les plasmocytes anormaux. Les médecins utilisent différentes associations de médicaments en fonction des caractéristiques du myélome et de l’éligibilité des personnes à une greffe de cellules souches. Les associations peuvent inclure des médicaments provenant d’une ou de plusieurs des catégories suivantes :
Un agent immunomodulateur (thalidomide, lénalidomide, ou pomalidomide), et/ou un inhibiteur du protéasome (bortézomib, carfilzomib, ou ixazomib), plus des corticoïdes (tels que dexaméthasone, prednisone, ou méthylprednisolone)
Des agents de chimiothérapie plus conventionnels
Les anticorps monoclonaux élotuzumab, isatuximab et daratumumab
Certains autres médicaments utilisés ciblent les lymphocytes B ou d’autres globules blancs. Ces médicaments comprennent l’idécabtagène vicleucel, le ciltacabtagène autoleucel, l’elranatamab, le talquétamab et le téclistamab ; bien qu’ils puissent être efficaces, ils peuvent augmenter le risque d’infections sévères. Le vénétoclax est efficace chez les personnes présentant une anomalie génétique spécifique.
L’agent de chimiothérapie conventionnel utilisé peut être un agent alkylant (tel que melphalan, cyclophosphamide, ou bendamustine) et une anthracycline (doxorubicine ou sa formulation liposomale pégylée). Comme la chimiothérapie détruit aussi bien les cellules normales que les cellules anormales, il faut surveiller la formule sanguine et ajuster les doses si le nombre de globules blancs et de plaquettes normaux diminue de façon trop importante.
Parfois, les médecins réalisent une greffe de cellules souches chez les personnes en bonne santé par ailleurs et chez qui le myélome a répondu à plusieurs cycles de traitement médicamenteux. Des cellules souches (cellules indifférenciées capables de se transformer en cellules sanguines immatures, pour finalement devenir des globules rouges, des globules blancs ou des plaquettes) sont prélevées dans le sang du patient avant que la chimiothérapie à forte dose ne soit administrée. Ces cellules souches sont ensuite réinjectées (transplantées) au patient à l’issue du traitement à forte dose. En général, cette procédure est réservée aux personnes âgées de moins de 70 ans. Cependant, un grand nombre des associations médicamenteuses étant hautement efficaces, la greffe de cellules souches est utilisée moins souvent.
De puissants antalgiques, ainsi qu’une radiothérapie ciblant les os atteints, peuvent soulager les douleurs osseuses, qui sont parfois intenses. La radiothérapie peut également prévenir la survenue de fractures. Cependant, la radiothérapie peut endommager la fonction de la moelle osseuse, ce qui peut rendre le traitement avec des médicaments contre le myélome trop risqué.
L’administration mensuelle par voie intraveineuse de pamidronate (un bisphosphonate, médicament qui ralentit la perte de densité osseuse) ou d’acide zolédronique, qui est plus puissant, permet de réduire l’apparition de complications osseuses. La majorité des personnes atteintes de myélome multiple prennent ces médicaments dans le cadre de leur traitement pour le reste de leur vie. Les personnes qui ne tolèrent pas l’acide zolédronique ou qui ont une mauvaise fonction rénale peuvent prendre des doses mensuelles de dénosumab à la place. Il est conseillé de prendre une supplémentation en calcium et en vitamine D pour atténuer la perte osseuse, dans la mesure où les patients n’ont pas des taux sanguins de calcium trop élevés, et les médecins recommandent également de rester actif car cela permet d’éviter la perte de densité osseuse. L’alitement prolongé a en effet tendance à accélérer la déminéralisation osseuse et rend les os plus vulnérables aux fractures. La plupart des patients peuvent mener une vie et des activités normales.
Des apports liquidiens abondants maintiennent les urines diluées et préviennent la déshydratation, laquelle favorise l’insuffisance rénale. Chez les personnes qui développent des problèmes rénaux, la plasmaphérèse peut être utile pour éliminer les protéines anormales (chaînes légères) responsables des lésions rénales.
Les patients qui présentent des signes d’infection, avec fièvre, frissons, toux avec expectoration, rougeurs cutanées, doivent consulter un médecin rapidement parce qu’un traitement antibiotique peut s’avérer nécessaire. Les personnes atteintes peuvent également être plus sensibles aux infections par le virus du zona, en particulier si elles sont traitées par des médicaments spécifiques contre le myélome multiple, comme les inhibiteurs du protéasome (y compris bortézomib, arfilzomib, ou ixazomib) ou les anticorps monoclonaux (y compris daratumumab ou élotuzumab). Les infections herpétiques peuvent être évitées par la prise à long terme d’un antiviral oral appelé acyclovir. Le risque d’infections étant accru, un vaccin pneumococcique, un vaccin contre la grippe, un vaccin contre le COVID-19 et le vaccin contre le zona doivent être administrés.
En cas d’anémie sévère, une transfusion de globules rouges peut être nécessaire. L’érythropoïétine ou la darbépoïétine, des médicaments qui stimulent la production de globules rouges, peuvent corriger l’anémie chez certains patients. Certains atteints d’anémie peuvent également retirer un bénéfice de la prise de suppléments de fer.
Un taux important de calcium dans le sang peut être traité par l’administration intraveineuse de liquides, et ne nécessite souvent qu’un traitement intraveineux par bisphosphonates. Éviter de consommer des aliments riches en vitamine D et en calcium permet aussi de réduire les taux élevés de calcium.
Les personnes qui présentent des taux élevés d’acide urique dans le sang ou dont la maladie est étendue peuvent tirer profit d’un traitement par allopurinol ou rasburicase, des médicaments qui bloquent la production d’acide urique, ce qui peut endommager les reins.
Pronostic du myélome multiple
Il n’existe aucun traitement permettant la guérison du myélome multiple, mais la majorité des malades répondent au traitement. Le nombre de traitements efficaces a augmenté et, par conséquent, de nombreuses personnes vivent plus de 10 ans après le diagnostic. La durée de survie varie toutefois en fonction de certains facteurs au moment du diagnostic, notamment
Problèmes rénaux
Concentrations sanguines de certaines protéines, y compris la bêta-2-microglobuline, l’albumine sérique et la lactate déshydrogénase (LDH)
Caractéristiques génétiques des plasmocytes cancéreux, y compris anomalies chromosomiques particulières et altération de gènes
De nouveaux médicaments ont prolongé la survie des personnes atteintes d’un myélome multiple. En outre, les bisphosphonates administrés par perfusion mensuellement et qui réduisent les complications osseuses, les substances qui stimulent la production des cellules sanguines (facteurs de croissance) pour augmenter le nombre de globules rouges et blancs, et de meilleurs antalgiques ont eux aussi grandement amélioré la qualité de vie.
Parfois, les personnes, qui ont survécu pendant des années grâce à un traitement efficace du myélome multiple, peuvent développer une leucémie ou une insuffisance médullaire irréversible. Ces complications tardives peuvent être dues à la chimiothérapie, et provoquent souvent une anémie sévère, ainsi qu’une susceptibilité accrue aux infections et aux hémorragies.
Le myélome multiple étant une maladie mortelle, il est par conséquent souhaitable d’engager des discussions sur les soins de fin de vie en faisant participer le malade, ses proches et les médecins. Les sujets de discussion peuvent inclure les directives anticipées, l’utilisation de sondes pour l’alimentation et le soulagement de la douleur.
