Hémoglobinurie paroxystique nocturne

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne est un trouble clonal causé par une mutation acquise du gène PIGA des cellules souches hématopoïétiques. PIGA, situé sur le chromosome X, code pour une protéine qui permet la formation de l'ancre glycosylphosphatidylinositol (GPI) des protéines membranaires. Les mutations de PIGA entraînent la perte de toutes les protéines ancrées dans la GPI, dont CD55 et CD59, d'importantes protéines régulatrices du complément, située à la surface des cellules sanguines. Par conséquent, les cellules sont sensibles à l'activation du complément, conduisant à une hémolyse intravasculaire continue des globules rouges.

Des thromboses artérielles et veineuses peuvent se produire au niveau des membres ainsi que dans des sites moins fréquents tels que les veines portes et les sinus veineux cérébraux. La thrombose est le résultat de l'activation accrue du complément et de l'hémolyse.

Une perte urinaire prolongée d'hémoglobine peut entraîner une carence martiale.

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne est associée à un dysfonctionnement de la moelle osseuse, probablement dû à une lésion immunologique des cellules souches hématopoïétiques, conduisant souvent à une leucopénie et à une thrombopénie. Environ 50% des patients qui ont une aplasie médullaire acquise, un trouble d'insuffisance médullaire auto-immune, ont un clone d'hémoglobinurie paroxystique nocturne détectable (1).

Les crises sont habituellement être déclenchées par un "déclencheur", une infection, une transfusion ou un vaccin ou les règles. Des douleurs abdominales, thoraciques et lombaires et des symptômes d'anémie sévère peuvent survenir.

Les manifestations de la thrombose vasculaire dépendent du vaisseau affecté et peuvent provoquer des symptômes tels que des douleurs abdominales ou des céphalées, outre un gonflement des jambes ou des bras.

• Cytométrie en flux

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne est suspectée devant des symptômes d'anémie (p. ex., pâleur, fatigue, vertiges, hypotension possible) caractéristiques ou en cas d'anémie normocytaire inexpliquée, avec hémolyse intravasculaire, en particulier si elle est associée à une leucopénie ou à une thrombopénie et/ou à des événements thrombotiques.

Le diagnostic d'hémoglobinurie paroxystique nocturne repose sur la cytométrie de flux qui permet de déterminer l'absence de protéines de surface spécifiques sur les globules rouges ou les globules blancs (CD59, CD55 et proaérolysine marquée à la fluorescéine [fluorescein-labeled proaerolysin, FLAER]) sur les leucocytes. La cytométrie de flux est très sensible et spécifique.

Si l'on pratique un myélogramme pour exclure d'autres troubles, on peut constater généralement une hyperplasie érythroïde.

L'hémoglobinurie macroscopique est fréquente pendant les crises et l'urine contient toujours de l'hémosidérine.

Environ un tiers des patients qui ont des clones d'hémoglobinurie paroxystique nocturne ont une hémoglobinurie paroxystique nocturne classique avec des caractéristiques d'hémolyse et un risque thrombotique (1). Les clones d'hémoglobinurie paroxystique nocturne sont fréquents chez les patients présentant une insuffisance médullaire (aplasie médullaire acquise) qui ne présentent pas de symptômes liés à l'hémoglobinurie paroxystique nocturne. Ces patients ont généralement des clones d'hémoglobinurie paroxystique nocturne infracliniques plus petits (< 30%) et ne tirent pas profit des inhibiteurs du complément; au lieu de cela, le traitement radical est dirigé contre l'aplasie médullaire. Cependant, l'hémoglobinurie paroxystique nocturne classique peut évoluer à partir d'une aplasie médullaire et les patients atteints d'aplasie médullaire doivent être dépistés chaque année à la recherche d'un clone d'hémoglobinurie paroxystique nocturne. A l'inverse, les patients qui présentent une hémoglobinurie paroxystique nocturne classique peuvent présenter une insuffisance médullaire progressive et finalement devoir être traités pour une aplasie médullaire par immunosuppression ou greffe de moelle osseuse.

• Inhibiteurs du complément (p. ex., éculizumab)

• Mesures de support

Les patients présentant de petits clones (c'est-à-dire, < 10% en cytométrie en flux) et qui sont en grande partie asymptomatiques n'ont généralement pas besoin de traitement. Les indications d'un traitement comprennent

• Anémie symptomatique ou nécessité transfusionnelle

• Thrombose

L'inhibition du complément réduit les besoins transfusionnels, le risque de thromboembolie et les symptômes et améliore la qualité de vie.

Les anticorps monoclonaux qui se lient à C5 et agissent comme des inhibiteurs terminaux du complément (p. ex., l'éculizumab) sont souvent utilisés. Dans un essai clinique, l'éculizumab a réduit l'hémolyse intravasculaire et s'est révélé être un traitement efficace de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (1).

Les inhibiteurs proximaux du complément pegcétacoplan (inhibiteur de C3, administrés par perfusion sous-cutanée) et l'iptacopan (inhibiteur du facteur B oral, administré par voie orale) bloquent l'hémolyse par la voie alternative. Les inhibiteurs proximaux du complément peuvent bloquer l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire qui est la conséquence de l'inhibition de C5 (2). Les inhibiteurs proximaux et terminaux du complément augmentent également le risque d'infection par Neisseria meningitidis, les patients doivent donc recevoir un vaccin contre le méningocoque ou commencer un traitement antibiotique prophylactique au moins 14 jours avant le début du traitement.

Si l'inhibition du complément n'est pas disponible, les corticostéroïdes peuvent augmenter l'hémoglobine et réduire l'hémolyse chez certains patients, mais les preuves en sont insuffisantes. Cependant, en raison de leurs effets néfastes à long terme, les corticostéroïdes doivent être évités en traitement à long terme. L'inhibition du complément ne traite pas l'insuffisance médullaire concomitante.

Les mesures de support comprennent le fer par voie orale et la supplémentation en folate (acide folique), et parfois des transfusions.

Généralement, les transfusions sont réservées aux crises ou à l'anémie symptomatique. L'héparine, suivie de la warfarine ou un autre anticoagulant, est administrée en cas de thrombose aiguë, mais n'est généralement pas nécessaire à long terme une fois le traitement par inhibiteur du complément initié.